[發明專利]一種氨磷汀-金屬離子-透明質酸納米復合物

在審

• 申請號: 201911292095.8
• 申請日: 2019-12-16
• 公開（公告）號: CN113058040A
• 公開（公告）日: 2021-07-02
• 發明（設計）人: 于洋
• 申請（專利權）人: 西南大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K31/661;A61P39/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京同恒源知識產權代理有限公司 11275
• 代理人: 趙榮之

本發明公開了一種以金屬離子為配位中心，以透明質酸及其衍生物為載體材料，包載親水藥物氨磷汀的納米復合物，屬于藥物制劑技術領域。該納米復合物制備簡單，生物相容性好，可以解決氨磷汀納米制劑存在的包封率低、載藥量低和體內半衰期短的問題。

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種以金屬離子為配位中心，以透明質酸及其衍生物為載體材料，包載親水藥物氨磷汀的納米復合物。

背景技術

目前，放療已成為諸多惡性腫瘤綜合治療的重要方法，但電離輻射在抑制腫瘤細胞的同時，也會造成正常組織的放射性損傷，從而引起嚴重的毒副作用。而氨磷汀(AMI，WR-2721)是目前市場上使用最為普遍且效果最為明確的抗輻射藥物，對正常組織具有選擇性保護作用，廣泛應用于腫瘤放化療。

氨磷汀是一種含有硫代磷酸根的前體藥物，其活性代謝產物稱為WR-1065，是氨磷汀的硫代磷酸根去磷酸化后釋放的含硫末端的化合物。藥物進入生物體內后，通過與體內的堿性磷酸酶作用，將其磷酸根與WR-1065的化學鍵斷裂后，釋放WR-1065。進入細胞后的WR-1065作為含巰基的抗氧化劑可以清理ROS組分，降低烷基化試劑與DNA雙鏈的鏈內交聯，減少鉑類化療藥物與DNA的加成產物。

然而研究發現，氨磷汀在患者首次注射后的2小時內幾乎被完全清除，同時多次給藥也使患者發生副作用的頻率增高，且更為嚴重。由于氨磷汀是水溶性藥物，使用常規制備方法難以將其做成納米制劑，且存在包封率低、載藥量低和半衰期短等問題。因此，如何延長氨磷汀在體內的半衰期，提高其納米制劑的載藥量和包封率，并降低其毒性成為目前該領域研究的難題。

透明質酸是由D-葡萄糖醛酸及N-乙酰氨基葡萄糖通過1→4糖苷鍵連接組成的天然陰離子粘多糖，具有可降解性，生物相容性好，無毒性。透明質酸骨架上含有大量的羧基和氨基，易于對其進行功能性結構修飾，已被廣泛研究用于藥物載體的制備。

基于上述氨磷汀面臨的納米制劑制備難題及透明質酸的優良特性，我們利用金屬離子與羧基、磷酸根及氨基的配位絡合作用，設計了一種以透明質酸為載體，以金屬離子為配位中心，將氨磷汀包載于載體材料中，以提高氨磷汀的包封率和載藥量，并延長其在血液中的半衰期。

發明內容

鑒于上述的背景，本發明的目的在于提高親水性藥物氨磷汀的包封率和載藥量，延長其體內半衰期，降低其毒副反應，為此我們提供一種以金屬離子為配位中心，以透明質酸及其衍生物為載體材料，包載氨磷汀的納米復合物。

為實現上述發明目的，上述的藥物載體包括但不限于透明質酸、聚乙二醇修飾的透明質酸、多肽修飾的透明質酸。

上述的金屬離子包括但不限于鐵離子、鎂離子、鋅離子、銅離子。

上述的絡合物的平均粒徑為30–100nm。

本發明相對于現有技術，具有如下的優點及有益效果：

1、氨磷汀-金屬離子-透明質酸納米復合物的包封率(90％)和載藥量(15％)高，而將氨磷汀包裹于脂質體或聚合物納米粒等常規納米制劑中，其包封率低于20％，載藥量低于5％。

2、氨磷汀-金屬離子-透明質酸納米復合物可以顯著延長氨磷汀的體內半衰期。

3、本發明中納米復合物制備方法簡單，載體材料和金屬離子來源廣泛，易于實現工業化生產。

附圖說明

圖1為透明質酸-鋅離子-氨磷汀納米復合物在大鼠體內的藥動學參數

具體實施方式

本發明以下面的實施例予以示范闡明，但本發明不受下述實施例所限制。

實施例1