[發(fā)明專利]一種合成1-甲基-咪唑-2-甲酸甲酯衍生物的方法在審
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201911283422.3 | 申請(qǐng)日： | 2019-12-13 |
| 公開(kāi)（公告）號(hào)： | CN110950886A | 公開(kāi)（公告）日： | 2020-04-03 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 高建;俞菊榮 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 蘇州萊克施德藥業(yè)有限公司 |
| 主分類號(hào)： | C07D495/04 | 分類號(hào)： | C07D495/04 |
| 代理公司： | 南京常青藤知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 32286 | 代理人： | 毛洪梅 |
| 地址： | 215000 江蘇省蘇*** | 國(guó)省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 合成 甲基 咪唑 甲酸 衍生物 方法 | ||
本發(fā)明提供一種合成1?甲基?咪唑?2?甲酸甲酯衍生物的方法，具體涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，S1、式(Ⅱ)3?甲基組胺二鹽酸鹽為起始原料，與甲醛發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，再經(jīng)后處理即得式(Ⅲ)化合物1?甲基?4,5,6,7?四氫?1H?咪唑并[4,5?c]吡啶；S2、式(Ⅲ)化合物N?5位與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)生成式(Ⅳ)化合物1?甲基?6,7?二氫?1H?咪唑并[4,5?C]吡啶?5?(4H)?羧酸叔丁酯；S3、(Ⅳ)化合物C?2位活潑氫與丁基鋰作用生成鋰鹽后與二氧化碳反應(yīng)生成式(Ⅴ)化合物1?甲基?6,7?二氫?1H?咪唑并[4,5?C]吡啶?5?(4H)?羧酸叔丁酯?2?羧酸；S4、式(Ⅴ)化合物與甲醇進(jìn)行縮合反應(yīng)得到式(Ⅰ)目標(biāo)化合物。本發(fā)明采用的原料價(jià)廉易得，反應(yīng)收率高，生產(chǎn)成本低廉，易于實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種合成1-甲基-咪唑-2-甲酸甲酯衍生物的方法。
背景技術(shù)
1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-C]吡啶-2,5-(4H)-二羧酸-5-叔丁酯-2-甲酯是一種新型抗癌藥的重要中間體，應(yīng)用前景廣泛。國(guó)外雖有該化合物的合成專利報(bào)道，但存在收率低，原料不易得等問(wèn)題。本發(fā)明以3-甲基組胺二鹽酸鹽為起始原料，與甲醛發(fā)生環(huán)合反應(yīng)生成1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶，N-5位經(jīng)Boc保護(hù)，C-2位活性氫與丁基鋰作用生成鋰鹽后與二氧化碳反應(yīng)生成C-2位羧酸，該羧酸與甲醇進(jìn)行縮合反應(yīng)得到1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-C]吡啶-2,5-(4H)-二羧酸-5-叔丁酯-2-甲酯。
關(guān)于1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-C]吡啶-2,5-(4H)-二羧酸-5-叔丁酯-2-甲酯的合成方法國(guó)外專利已見(jiàn)報(bào)道。其中申請(qǐng)?zhí)枮閃O2018119266、WO2018119286、WO2018119224、US20170362253專利公開(kāi)了該化合物的合成，這些專利最后一步都采用如下反應(yīng)路線即1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-C]吡啶-5-(4H)-羧酸叔丁酯式(Ⅴ)的C-2位活性氫與丁基鋰作用生成鋰鹽后與氯甲酸甲酯反應(yīng)生成1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-C]吡啶-2,5-(4H)-二羧酸-5-叔丁酯-2-甲酯式(Ⅰ)，反應(yīng)方程式如下：
該反應(yīng)中由于生成的甲酯活性高易于繼續(xù)發(fā)生反應(yīng)造成反應(yīng)收率很低(10～20％)，且后處理得到粗品后無(wú)法用重結(jié)晶的方法純化，只能通過(guò)柱層析的方法得到產(chǎn)物，很難進(jìn)行大量生產(chǎn)。
關(guān)于化合物(Ⅴ)的合成，US20110152243、WO2015200677介紹了其合成方法，反應(yīng)方程式如下：
這些專利均將甲基化安排在最后一步，造成上甲基的位置不能固定在N-1位，因此產(chǎn)生化合物(Ⅴ)的同分異構(gòu)體，且分離純化困難，難以大量合成純凈的化合物(Ⅴ)。專利WO2018119266、WO2018119286、WO2018119224雖介紹了純凈的化合物(Ⅴ)的合成方法，但沒(méi)有化合物(Ⅲ)的合成方法，反應(yīng)方程式如下：
其他文獻(xiàn)報(bào)道的方法也無(wú)法方便的制備純凈的化合物(Ⅲ)，有必要尋找一種方便的制備方法，并提高最后一步化合物(Ⅰ)的合成收率，以便于大量制備。
發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述不足，本發(fā)明的目的是提供一種合成1-甲基-咪唑-2-甲酸甲酯衍生物的方法，以3-甲基組胺二鹽酸鹽為起始原料，在酸催化下與甲醛發(fā)生環(huán)合反應(yīng)生成1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶，堿性條件下N-5位經(jīng)Boc保護(hù)，C-2位活性氫在低溫下與丁基鋰作用生成鋰鹽后與二氧化碳反應(yīng)生成C-2位羧酸，該羧酸在縮合劑存在下與甲醇進(jìn)行縮合反應(yīng)即得1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-C]吡啶-2,5-(4H)-二羧酸-5-叔丁酯-2-甲酯。該工藝路線采用的原料價(jià)廉易得，反應(yīng)收率高，生產(chǎn)成本低廉，易于實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。
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