[發明專利]一種含氮的氘代甲基化合物的合成方法

有效

• 申請號: 201911271978.0
• 申請日: 2019-12-12
• 公開（公告）號: CN110950898B
• 公開（公告）日: 2022-11-11
• 發明（設計）人: 徐武雙;葉晟;徐志宏;桂媛
• 申請（專利權）人: 江蘇華益科技有限公司
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02
• 代理公司: 蘇州市中南偉業知識產權代理事務所(普通合伙) 32257
• 代理人: 張榮

1.一種含氮的氘代甲基化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

步驟一、制備化合物1

向反應瓶中依次加入2-氨基-6-甲基吡啶和非質子性溶劑，攪拌，降溫到0-10℃，緩慢地滴加N-溴代琥珀酰亞胺的非質子性溶液，30min以內滴加完畢，隨后在室溫下反應4h以內，經后處理后得到化合物1，所述2-氨基–6-甲基吡啶與N-溴代琥珀酰亞胺的摩爾比為1：0.9-1.5；

步驟二、制備化合物2

向反應瓶中依次加入步驟一得到的化合物1和四氫呋喃，攪拌，降溫到0-5℃后緩慢滴加單質碘的非質子性溶液，20min以內滴加完畢后，升溫到50-60℃，反應16-20h，經后處理后得到化合物2，化合物1與單質碘的摩爾比為1：0.9-1.5；

步驟三、制備化合物3

向反應瓶中依次加入步驟二制備的化合物2、鈀催化配體、鈀催化劑、堿及非質子性溶劑和水，升溫到90-100℃，反應3-5h，經后處理后得到化合物3，其中，化合物2：鈀催化配體：鈀催化劑：堿的摩爾比為1：0.9-1.5：0.01-0.03：1.5-3.0；

步驟四、制備化合物4

向反應瓶中加入步驟三制備的化合物3、催化劑、質子性溶劑，體系密閉后，再通入氫氣，20-30℃下攪拌反應1-2h，經后處理后得到化合物4；

步驟五、制備化合物5

向反應瓶中依次加入化合物4、醋酸和非質子性溶劑，降溫到0-10℃以下，冰浴下緩慢加入亞硝酸異戊酯的非質子性溶液，30min以內滴加完畢后，在0-10℃下反應1-2h，經后處理后得到化合物5，化合物4與亞硝酸異戊酯的摩爾比為1：1.5-2.5；

步驟六：制備化合物6

向反應瓶中依次加入化合物5和二氯甲烷，降溫到0-5℃，緩慢滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液，30min以內滴完，升溫到20-25℃，反應16-20h，經后處理后得到化合物6，化合物5與三溴化硼的摩爾比為1：2.5-3.5；

步驟七、制備化合物7

向反應瓶中依次加入化合物6、二氯甲烷以及三乙胺，降溫到0-5℃，緩慢滴加三氟甲磺酸酐的二氯甲烷溶液，30min以內滴完，在0-5℃下反應10-20min，升溫到20-30℃后反應1-2h，經后處理后得到化合物7，化合物6、三氟甲磺酸酐、三乙胺的摩爾比為1：1.5-2.5：2.5-3.5；

步驟八、制備化合物8

向反應瓶中依次加入化合物7、聯硼酸頻那醇酯、堿及鈀催化劑，溶于非質子溶劑，80-90℃反應3-5h，后倒入冰水或飽和氯化鈉溶液中，經后處理后得到化合物8，化合物7、聯硼酸頻那醇酯、鈀催化劑、堿的摩爾比為1：1.5-2.5：0.03-0.1：2.5-3.0；

步驟九、制備化合物9

向反應瓶中依次加入化合物8、氘代試劑和堿，在80-90℃反應72-80h，經后處理后得到最終產品化合物9，即2-氘代甲基-8-（3,3,4,4-四甲基-硼烷-1-基）-苯并[4,5]呋喃[2,3-b]吡啶，化合物8與堿的摩爾比為1：3.5-4.5；

。

2.根據權利要求1所述的一種含氮的氘代甲基化合物的合成方法，其特征在于，步驟一至步驟九中，后處理的操作步驟為：依次進行非質子溶劑萃取、有機相合并、飽和食鹽水洗滌、干燥、旋干和柱分離。

3.根據權利要求1或2所述的一種含氮的氘代甲基化合物的合成方法，其特征在于，步驟一至步驟九中，所述非質子溶劑為CH₂Cl₂、CHCl₃、CCl₄、1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙醚、1,4-二氧六環、乙腈、石油醚、正己烷、甲苯、二甲亞砜、N,N二甲基甲酰胺中的一種或幾種的混合。

4.根據權利要求1所述的一種含氮的氘代甲基化合物的合成方法，其特征在于，步驟三和步驟八中的堿包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫、醋酸鉀中的任一種。