[發明專利]一種腫瘤靶向復合納米酶材料及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201911264517.0
• 申請日: 2019-12-11
• 公開（公告）號: CN110882216A
• 公開（公告）日: 2020-03-17
• 發明（設計）人: 王輝輝;高利增;李丹丹;許卓斌
• 申請（專利權）人: 揚州大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/40;A61K47/22;A61K33/26;A61K38/44;A61P35/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 鄭立發

本發明公開了一種腫瘤靶向復合納米酶材料及其制備方法和應用，所述的腫瘤靶向復合納米酶材料是由兩親分子自組裝形成的膠束結構，同時裝載鐵摻雜碳材料納米酶和天然氧化酶。本發明所得的腫瘤靶向復合納米酶材料具有良好的粒徑穩定性，且能夠在腫瘤部位的酸性環境下特異性釋放，并利用腫瘤部位的葡萄糖和乳酸環境，形成局部高活性的羥基自由基，從而殺傷腫瘤細胞，抑制腫瘤生長。同時結合鐵摻雜碳材料納米酶的優異理化性能，實現腫瘤一體化診治的效果。本發明具有綠色簡便，環境友好，成本低廉等優點。

技術領域

本發明涉及一種腫瘤靶向復合納米酶材料及其制備方法和應用，屬于腫瘤靶向材料技術領域。

背景技術

納米酶是近年來中國科學家發現的一類自身蘊含酶學特性的納米材料。作為一種新型的人工模擬酶，納米酶具有經濟、穩定、易于大批量生產的優勢，更重要的是，納米酶是一個雙功能或者多功能的分子，它不僅具有催化活性，還兼有納米材料特有的物理和化學性質，如磁性、熒光、光熱特性等。納米酶的出現為酶催化反應在疾病診治中的應用提供了新思路。

基于化學動力學的腫瘤治療療法就是利用納米酶的酶學特性通過芬頓反應產生羥基自由基，從而引起腫瘤細胞蛋白變性、DNA斷裂、磷脂膜損傷和線粒體破壞等一系列氧化損傷，最終引起癌細胞的凋亡。然而，發展納米酶在腫瘤治療方面的應用，仍需要解決部分問題：如何提高納米酶在腫瘤部位的富集，并利用腫瘤微環境進行特異性釋放；如何提高腫瘤內部的H₂O₂含量，能夠有效啟動芬頓反應產生足夠量的羥基自由基，殺滅腫瘤細胞。

發明內容

發明目的：為了克服上述現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種腫瘤靶向復合納米酶材料及其制備方法和應用，所得的腫瘤靶向復合納米材料能夠利用腫瘤部位特異的微酸性環境實現響應性釋放，同時，能夠將腫瘤部位高濃度的葡萄糖和乳酸轉化為足量的H₂O₂，繼而通過芬頓反應產生大量羥基自由基，從而殺傷腫瘤細胞，達到腫瘤治療的目的。另外，結合納米酶優異的理化性能，實現腫瘤的在體診治目的。

技術方案：為了實現上述目的，本發明采用以下技術方案：

一種腫瘤靶向復合納米酶材料的制備方法，包括以下步驟：

1)摻雜鐵元素的碳材料納米酶的制備：利用溶劑熱法將鐵元素摻雜進富含氨基的高分子中，同時加入富含羧基的小分子作為反應物，產物純化得到鐵摻雜納米酶；

2)環糊精修飾的長脂肪鏈的制備：環糊精與帶有氨基或羧基的脂肪鏈分子反應，真空干燥得主體分子；

3)苯并咪唑基團修飾的PEG和PEG-靶向分子的制備：苯并咪唑與PEG反應得苯并咪唑-PEG，再與腫瘤靶向分子反應得苯并咪唑-PEG-靶向分子作為客體分子；

4)通過自組裝制備腫瘤靶向復合納米酶材料：將PLGA與鐵摻雜納米酶、具有氧化功能的天然氧化酶混合，加入到含有主體分子和客體分子的水溶液中，混合，除去有機溶劑，超濾濃縮，即得所述腫瘤靶向復合納米酶材料。

作為優選：

所述富含氨基的高分子選自殼聚糖、聚乙烯亞胺(PEI)等的一種。

所述富含羧基的小分子選自乙酸、檸檬酸等的一種。

所述帶有氨基或羧基的脂肪鏈分子選自十八胺(酸)、十六胺(酸)等的一種。。

所述腫瘤靶向分子為葉酸、多肽和單克隆抗體中的一種。

所述天然氧化酶為葡萄糖氧化酶和乳酸氧化酶。

步驟4)中，含有主體分子和客體分子的水溶液中，還含有步驟3)所制得的苯并咪唑-PEG分子，其與主體分子的摩爾比為1:1-2:1。