[發明專利]咪康唑及其衍生物作為TGR5激動劑的應用

有效

• 申請號: 201911257035.2
• 申請日: 2019-12-10
• 公開（公告）號: CN111039880B
• 公開（公告）日: 2022-06-21
• 發明（設計）人: 陳衛東;趙世振;王艷東;葉文凌;聶小博;彭雯婧;李新萍
• 申請（專利權）人: 河南大學
• 主分類號: C07D249/08
• 分類號: C07D249/08;C07D233/60;C07D231/12;A61K31/4196;A61K31/415;A61K31/4174;A61P3/00;A61P29/00;A61P37/00;A61P1/16;A61P1/00
• 代理公司: 北京欣鼎專利代理事務所(普通合伙) 11834
• 代理人: 盧萍

本發明屬于醫藥技術領域，涉及咪康唑及其衍生物在治療TGR5參與的生物病理過程的疾病和病癥的新用途。所述的咪康唑及其衍生物結構式如下。所述咪康唑及其類似物能夠激活TGR5活性，能夠用于治療或預防與TGR5活性調節有關的疾病中的用途。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及咪康唑及其衍生物在治療TGR5參與的生物病理過程的疾病和病癥的新用途。

背景技術

TGR5受體為膽汁酸膜受體，與2002年Maruyama和Kawamata首次發現，由330個氨基酸組成，包含7個跨膜結構域，屬于GPCR家族。TGR5主要分布在膽囊、腸道、脂肪組織、肌肉組織和膽囊中。TGR5在多種生理過程中發揮著重要的調節作用，比如能量代謝、免疫炎癥反應、肝膽系統功能、胃腸道系統功能等。

TGR5受體目前在能量代謝的調控方面研究最為充分，腸道TGR5受體的激動可以促進腸道L細胞分泌GLP-1、GLP-2和PYY(peptide tyrosine-tyrosine,由回腸和結腸細胞分泌，能夠促進飽腹感)。GLP-1可以促進血糖水平依賴的胰島素分泌、抑制糖原分解、抑制食欲、減緩胃腸道排空并增加外周組織對于葡萄糖的攝取。PYY水平升高可以增加飽腹感、減少食物攝取。另外TGR5受體調節胰島α和β細胞的功能，從而起到降糖的效果。胰島β細胞上TGR5受體的激活可以直接促進胰島素的分泌，而胰島α細胞上TGR5受體的激活，通過Epac通路，促進GLP-1的分泌，從而間接地促進胰島素的分泌。以上研究表明TGR5激動劑在治療糖尿病、肥胖癥等代謝性疾病方面具有潛在的治療價值。

目前在研的TGR5激動劑，主要包括甾體類和非甾體類化合物。其中甾體類TGR5激動劑中INT-777為選擇性的TGR5激動劑，能夠在小鼠中增加能量代謝，減少體重的上升，減輕肝臟脂肪的含量，對血糖高及脂肪肝產生有益的治療效果。但是，甾體類激動劑尚存在選擇性較差，具有毒副作用較強等缺點。在研的非甾體類TGR5激動劑主要包括：雙取代異噁唑甲酰胺類和氨甲基喹啉類。

我們借助計算機輔助藥物設計手段，進行虛擬篩選，體外活性測試發現咪康唑具有較強的TGR5激動活性，在其結構基礎上進行結構優化及體外活性評價。該類分子首次被發現具有TGR5激動活性，結構新穎，具有較大的研究價值。

發明內容

針對上述問題，本發明的目的是提供一種咪康唑及其衍生物在治療TGR5參與的生物病理過程的疾病和病癥的新用途。

為了實現上述目的，本發明提供的咪康唑及其衍生物的結構通式如下：

其中，X為C或N；Y為C或N；Z為C或N；

R₁選自1-3個羥基、鹵素、硝基、氨基、氰基、(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)烷基硫基、任選被羥基、氨基或鹵素取代的(C₁-C₆)烷基或(C₁-C₆)烷氧基或(C₁-C₆)烷基硫基、被單或二(C₁-C₆烷基)取代的氨基、(C₁-C₆)烷基酰氨基、游離的、成鹽的、酯化的和酰胺化的羧基、(C₁-C₆)烷基亞磺酰基、(C₁-C₆)烷基磺酰基、(C₁-C₆)烷基酰基、氨基甲酰基、被單或二(C₁-C₆烷基)取代的氨基甲酰基、(C₁-C₃)亞烷基二氧基；