[發明專利]一種索氟布韋關鍵中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201911256006.4
• 申請日: 2019-12-10
• 公開（公告）號: CN111018844B
• 公開（公告）日: 2021-05-07
• 發明（設計）人: 張云然;孫光祥;孫海江;王敏峰;顧斌;俞風山;周文
• 申請（專利權）人: 常州制藥廠有限公司
• 主分類號: C07D405/04
• 分類號: C07D405/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于醫藥技術領域，具體地說，涉及一種索氟布韋關鍵中間體的制備方法，使用本發明提供的方法來制備索氟布韋中間體，反應步驟短，反應條件溫和，且收率比現有的制備方法高，經濟有效，適于大規模的工業化生產。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體地說，涉及一種索氟布韋關鍵中間體的制備方法。

背景技術

索氟布韋是由美國吉利德科學公司(GleadSciences)研制的一種NS5B聚合酶抑制劑，其在單獨或與其它藥物聯合使用時，可阻斷丙型肝炎病毒復制所需要的一種特異性蛋白質，從而用于丙型肝炎的治療。索氟布韋于2013年12月由美國食品藥品監督管理局批準上市，商品名為Sovaldi(400毫克劑型)。索氟布韋是首個獲批可用于丙型肝炎全口服治療的藥物，在用于特定基因型慢性丙型肝炎治療時，可消除對傳統注射藥物干擾素(IFN)的需求，2014年全球銷售額超過100億美元，具有廣闊的市場前景。

專利CN105646626公開了一種索氟布韋關鍵中間體的制備方法，合成路線如下：

以胞苷為原料，經過苯甲酰基保護、硅醚保護、氧化、親核加成、脫硅醚保護、苯甲酰基保護、親核取代、脫保護、環氧化、氟代反應、脫保護制得式IV化合物。該路線步驟很長，反復利用保護基，原子經濟性較差，氟原子的引入通過多次手性翻轉，手性純度很難控制，用到昂貴的戴斯馬丁試劑，成本較高；用到碘甲烷，對中樞神經和周圍神經有損害作用，對皮膚粘膜有刺激作用，肝臟中，碘甲烷被代謝為S-甲基谷胱甘肽，吸入碘甲烷的煙霧可能造成對肺、肝、腎和中樞神經系統的損傷，可能導致惡心、眩暈、咳嗽或嘔吐，長期皮膚接觸會造成灼傷，吸入大量會造成肺水腫；用到三溴化磷，對眼睛、皮膚、粘膜和呼吸道有強烈的刺激作用。吸入可能由于喉、支氣管的痙攣、水腫、炎癥，化學性肺炎、肺水腫而致死。中毒表現有燒灼感、咳嗽、喘息、喉炎、氣短、頭痛、惡心和嘔吐。

專利CN101437524和CN102858790公開了一種索氟布韋關鍵中間體的制備方法，合成路線如下：

以(R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-甲醛為原料，經過維悌希反應、雙羥基化反應、成內酯、氧化、親核取代、脫保護成環、苯甲酰基保護、還原、氯代、親核取代、脫保護制得式IV化合物。該路線步驟很長，反復利用保護基，原子經濟性較差；原料價格昂貴，不利于成本控制；氯代物的取代反應轉化不徹底，立體選擇性較差。綜上所述，現有技術普遍存在反應路線長、收率低、原子經濟性差、環境不友好和手性純度難以控制等問題，不適合工業化生產。鑒于索氟布韋良好的藥用前景，因此需要開發一種經濟、安全的制備方法。

發明內容

本發明涉及一種索氟布韋關鍵中間體的制備方法。以廉價易得的尿苷作為原料，經過硅醚保護得到式II化合物，再經過氧化、維悌希反應一鍋法制得式III化合物，最后經過氟化、脫保護一鍋法制得式IV化合物。反應路線所示：

（1）式I化合物經過硅醚保護得到式II化合物

在堿性條件下，尿苷與1,3-二氯-1,1,3,3-四異丙基二硅氧烷反應，可有效保護5'-OH和3'-OH；其中所述堿選自無機堿，有機堿，例如：無機堿選自碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，有機堿選自吡啶，三乙胺，NaH, 優選碳酸鈉，吡啶，三乙胺，NaH，尿苷與堿的質量體積比為1g:（15-20mL），優選1g:（15-18mL）；

其中式I化合物與3-二氯-1,1,3,3-四異丙基二硅氧烷的摩爾比可以為1:1-1.5，優選式1化合物與1,3-二氯-1,1,3,3-四異丙基二硅氧烷的摩爾比可以為1:1-1.2；

其中反應溫度為0-50℃；反應時間為12-36h，優選20-50℃，反應時間為12-24h。

（2）式II化合物經過氧化、維悌希反應一鍋法制得式III化合物