[發明專利]一種基于正則化變分自動編碼器的藥物分子生成方法

有效

• 申請號: 201911255006.2
• 申請日: 2019-12-10
• 公開（公告）號: CN110970099B
• 公開（公告）日: 2023-04-28
• 發明（設計）人: 呂肖慶;李昕;張昊;湯幟
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: G16C20/50
• 分類號: G16C20/50;G16C20/70
• 代理公司: 北京萬象新悅知識產權代理有限公司 11360
• 代理人: 黃鳳茹

1.一種基于正則化變分自動編碼器的藥物分子生成方法，將藥物分子表示為圖數據,利用變分自動編碼器框架，建立包括編碼器和解碼器的藥物分子生成模型；編碼器利用圖神經網絡直接對輸入的藥物分子圖進行編碼；解碼器采用多層感知機，優化目標包括重建損失、KL損失及性質正則化損失，其中性質正則化損失利用蒙特卡洛采樣進行估計；包括以下步驟：

步驟1，構建有效藥物分子庫；藥物分子庫包括已知藥物分子結構信息和理化信息；

步驟2，搭建藥物分子生成模型，包括如下過程：

21)搭建藥物分子生成過程的基本模型，即變分自動編碼器，通過學習真實數據和隱向量的聯合概率分布實現分子生成；

構建藥物分子生成模型p_θ(G|z)，采用圖數據表示藥物分子，在變分推斷中，利用變分后驗q_φ(z|G)來估計真實后驗，最大化藥物分子生成模型p_θ(G|z)如下目標函數：

式(1)中，為藥物分子生成模型p_θ(G|z)的目標函數；-D_KL(q_φ(z|G)||p_θ(z))表示KL損失的相反數；表示重建損失的相反數；G為表示真實藥物分子的圖數據；z為G通過編碼器編碼得到的隱向量；p_θ(G|z)為藥物分子生成模型；q_φ(z|G)為變分后驗；下標ELBO表明該目標函數是證據因子的下界；D_KL是KL散度；p_θ(z)為先驗分布；φ為解碼器的參數；θ為編碼器的參數；表示關于概率分布q_φ(z|G)的期望；

22)設計并實現基于圖數據結構的深度生成模型即藥物分子生成模型；

設計基于圖神經網絡的編碼器和基于圖數據結構解碼器，建立基于圖數據結構的深度生成模型即藥物分子生成模型；藥物分子生成模型包括編碼器和解碼器；具體地：

根據式(1)，編碼器輸出一個矩陣和一個張量N為要生成分子包含的最大原子數，T為原子的類型數，R為邊的類型數，矩陣中的行為節點i的類型的概率分布，是節點i和節點j之間邊的類型的概率分布；

從中采樣得到一個分子圖G＝(A,X)，其中A由采樣得到，X由采樣得到；

編碼器的結構采用圖神經網絡，解碼器采用多層全連接神經網絡即多層感知機；

23)設計并實現藥物分子性質目標正則化方法，使得利用藥物分子生成模型可生成具有特定性質的分子；具體過程為：

設S是需要優化的藥物分子性質，將藥物分子性質關于分布p_θ(G|z)的期望作為正則化項，表示為式(2)：

其中，S_G表示圖數據G對應的藥物分子的待優化的性質S，表示為式(3)：

其中，O是所有子圖模式的集合，n_o是模式o在圖G中出現的次數，c_o是模式o每次出現對于該性質的貢獻；

根據公式(2)和(3)可得式(4)：

式(4)中，表示性質S關于概率分布p_θ(G|z)的期望，p_o是模式o出現的概率；

步驟3，對構建的藥物分子生成模型進行訓練；

藥物分子生成模型最大化如下目標函數

其中，為性質正則化損失；采用蒙特卡洛估計來計算的值；

通過上述訓練過程對藥物分子生成模型p_θ(G|z)進行訓練，得到訓練好的藥物分子生成模型p_θ(G|z)；

步驟4，利用訓練好的藥物分子生成模型p_θ(G|z)，執行藥物分子生成流程，生成候選藥物分子；

設定藥物分子的待優化目標，利用上述從先驗分布p_θ(z)中采樣再經過訓練后得到的訓練好的藥物分子生成模型p_θ(G|z)，即可生成具有所設定目標優化性質的候選藥物分子；

步驟5，對生成的候選藥物分子可進行藥物分子性質檢測和可合成性評估，進一步確認其有效性；

通過上述步驟，實現一種基于正則化變分自動編碼器的藥物分子生成。

2.如權利要求1所述基于正則化變分自動編碼器的藥物分子生成方法，其特征是，藥物分子的理化信息包括LogP和可合成性。