[發明專利]一種季鏻鹽類薯蕷皂苷元衍生物及其合成方法和應用

有效

• 申請號: 201911252923.5
• 申請日: 2019-12-09
• 公開（公告）號: CN110804084B
• 公開（公告）日: 2020-10-30
• 發明（設計）人: 楊鴻均;馬曉東;胡越高;陳峰
• 申請（專利權）人: 西南民族大學;大連醫科大學
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 成都東恒知盛知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 51304
• 代理人: 何健雄;廖祥文

本發明屬于醫藥學技術領域，公開了一種薯蕷皂苷元季磷鹽類衍生物及其制備方法及應用，經相應的化學反應制備了一系列季磷鹽類衍生物，以及衍生物在抗腫瘤方面的應用。本發明經藥理實驗表明：所有合成的薯蕷皂苷元季磷鹽衍生物對A549、H1975、HCT?116、Aspc?1細胞具有明顯的抑制作用，抗腫瘤活性均優于薯蕷皂苷元，大部分衍生物對Ramos、A431細胞抗腫瘤活性優于薯蕷皂苷元，部分衍生物對HBE、LO?2細胞呈低毒性。

技術領域

本發明涉及季鏻鹽類薯蕷皂苷元衍生物領域，特別涉及一種季鏻鹽類薯蕷皂苷元衍生物及其合成方法和應用。

背景技術

從天然產物中尋找有效的具有抗腫瘤作用的活性成分已成為當今研發和篩選抗腫瘤藥物的趨勢。薯蕷皂苷元是生產甾體激素類藥物的重要基礎原料，在自然界的資源豐富。甾體激素具有很強的抗感染、抗過敏、抗病毒和抗休克的藥理作用，是治療風濕、心血管、淋巴白血病、細胞性腦炎、皮膚病、抗腫瘤和搶救危重病人的重要用藥。

最近有大量研究表明,薯蕷皂苷元及其衍生物對多種腫瘤細胞具有抑制活性和誘導細胞凋亡的作用。近年來,薯蕷皂苷元的化學結構修飾主要集中于A環C₃-位羥基和F環開環后C₂₆-位的改造,部分改造后的衍生物表現出較好的抗腫瘤活性。但是,薯蕷皂苷元及其衍生物作為潛在的抗腫瘤活性物質,適用范圍相對較窄,因此需要進行進一步的結構修飾和藥理研究來提高其生物利用度及應用范圍。因此，以薯蕷皂苷元為原料進行結構修飾獲得藥效更好的先導物或藥物是尋找新藥的重要途徑之一。

綜上所述，現有技術存在的問題是：薯蕷皂苷元作為合成甾體激素類藥物的重要原料，其衍生物的水溶性差，在體內極易被氧化，導致其生物活性與臨床療效弱、急性毒性較大。

解決上述技術問題的難度和意義：本發明以改善薯蕷皂苷元的水溶性，增加其抗腫瘤活性為目的，設計并合成了新型的薯蕷皂苷元季磷鹽類衍生物。為了合成薯蕷皂苷元季磷鹽類衍生物，需要在甾體環上引入磷基。

本發明設計將薯蕷皂苷元C₃-位羥基通過兩步反應轉化為磷基，以此為中間體分別與不同的磷發生取代反應，得到相對應的季磷鹽類衍生物。

發明內容

為解決上述現有技術存在的問題，本發明的目的在于提供一種季鏻鹽類薯蕷皂苷元衍生物及其合成方法和應用。,薯蕷皂苷元作為一種天然藥物提取的化合物,藥理作用廣泛,其作用機制具有多靶點、多環節、多效應的特點。然而,薯蕷皂苷元及其衍生物作為潛在的抗腫瘤活性物質，同時也具有水溶性差、生物利用度較低、細胞毒性大、適用范圍相對較窄等缺點，因此需要更進一步地進行結構修飾和藥理研究來提高其生物利用度及應用范圍,對其進行深入研究,以便更好地開發利用薯蕷皂苷元。

為達到上述目的，本發明的技術方案為：一種季鏻鹽類薯蕷皂苷元衍生物的合成方法。首先以薯蕷皂苷元(1)為先導物，其C-3位羥基與5-溴戊酸發生縮合反應得到共同中間體2，再與三苯基磷反應，經重結晶或柱層析得到終產物季磷鹽衍生物3。分子結構通式為：

其中R₁、R₂、R₃為烴基或取代烴基；

X＝F、Cl、Br、I。

本發明的另一目的在于提供一種薯蕷皂苷元季磷鹽類衍生物的制備方法，其特征在于，所述薯蕷皂苷元季磷鹽類衍生物的制備方法包括：

將薯蕷皂苷元溶于二氯甲烷，依次加入EDC·HCl，4-二甲氨基吡啶,5-溴戊酸，25℃反應3h。

將反應液過濾，濾液減壓濃縮；

經乙醇重結晶得中間體溶于二氯甲烷中，加入三苯基膦10eq， 80℃加熱回流h，將反應液減壓濃縮；加入正己烷，25℃攪拌30min, 抽濾；