[發(fā)明專利]一種制備高純度考布曲鈣的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201911243600.X
• 申請(qǐng)日: 2019-12-06
• 公開（公告）號(hào): CN111039885B
• 公開（公告）日: 2021-03-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周磊;譚俊榮;賴英杰;梁龍;楊永年
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣州康瑞泰藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D257/02
• 分類號(hào): C07D257/02
• 代理公司: 北京冠和權(quán)律師事務(wù)所 11399
• 代理人: 陳國(guó)軍

本發(fā)明公開了一種制備高純度考布曲鈣的方法，包括；(1)以布醇為起始物料，制備布醇的堿金屬鹽；(2)布醇的堿金屬鹽和鈣源反應(yīng)得到考布曲鈣。本發(fā)明還提供了一種考布曲鈣的晶型，在X?射線粉末衍射圖中用2θ角表示，在8.448°、8.970°、9.329°、9.711°、11.428°、12.309°、13.744°、14.443°、15.715°、16.953°處具有特征衍射峰。本發(fā)明的制備方法能夠獲得高純度的考布曲鈣。

技術(shù)領(lǐng)域

本申請(qǐng)涉及一種制備高純度考布曲鈣的方法。

背景技術(shù)

在含釓造影劑的領(lǐng)域中，釓布醇(gadobutrol)以商品名加樂(lè)顯或Gadavist在全世界各地商業(yè)銷售。釓布醇為一種由釓和大環(huán)配體二羥基-羥基-甲基-丙基-四氮雜環(huán)十二烷-三乙酸(布醇)組成的非離子配位化合物，為一種新型的含釓造影劑，被批準(zhǔn)用于人體多個(gè)部位的對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像(CE-MRI)診斷，包括腦、脊髓、血管、肝和腎。釓布醇含有高濃度的離子態(tài)T1-弛豫效能，這使得其擁有優(yōu)異的圖像質(zhì)量。

已知道，大部分含釓造影劑制劑(含釓布醇)中，以鈣配合物作為添加劑使用，過(guò)量的鈣配合物形式形成配合物的配體，有利于阻止游離釓從制劑中釋放。

考布曲鈣，化學(xué)式為以下式1所示，由鈣與大環(huán)配體二羥基-羥基-甲基丙基-四氮雜環(huán)十二烷-三乙酸(布醇)組成的鈣配位化合物，能夠有效解決制劑中釓離子的毒性問(wèn)題，并且作為添加劑(考布曲鈣鈉鹽)用于Gadovist中。

在文獻(xiàn)Inorg.Chem.1997,36,6086-6093(Bayer AG)和WO2016/043462(ST PHARMCO.,LTD.)中，以布醇和鈣源直接反應(yīng)，得到產(chǎn)物。由于布醇很難得到較高的純度，與鈣絡(luò)合后又不穩(wěn)定，因此得到的考布曲鈣純度較低，不利于大規(guī)模生產(chǎn)。

在WO2011/054827(Bayer AG)中，將高純度的釓布醇解離后，再通過(guò)樹脂吸附解附的方式得到純度較高的布醇，再與鈣源絡(luò)合。此操作成本較高，操作繁瑣，不利于放大生產(chǎn)，用到大量樹脂和氨水，對(duì)環(huán)境很不友好。

本發(fā)明通過(guò)將純度不高(HPLC：90％)的布醇，經(jīng)過(guò)成鹽的過(guò)程，將其提純，從而獲得較高純度(HPLC：99％)的考布曲鈣。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種制備高純度考布曲鈣的方法。同時(shí)本發(fā)明還提供了一種考布曲鈣晶型。

所述制備高純度考布曲鈣的方法，包括：

(1)以式2的布醇為起始物料，制備式3的布醇鹽；

(2)式3的布醇鹽和鈣源絡(luò)合，制備式1的考布曲鈣；

其中，M為堿金屬離子。

具體地，第(1)步的中和反應(yīng)，式2的布醇和無(wú)機(jī)堿反應(yīng)，制備式3的布醇鹽。

其中，M為堿金屬離子。

所述無(wú)機(jī)堿選自堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽和堿金屬碳酸氫鹽中的一種或多種，優(yōu)選為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或它們的組合，最優(yōu)選為氫氧化鈉。

無(wú)機(jī)堿的投料當(dāng)量?jī)?yōu)選為3.0-10.0，更優(yōu)選3.0-5.0。

中和反應(yīng)體系的pH值優(yōu)選大于或等于12.0，更優(yōu)選大于或等于13.0。

反應(yīng)在水介質(zhì)中進(jìn)行。

pH值在12.0以上，布醇的堿金屬鹽重結(jié)晶難度會(huì)大幅度降低，雜質(zhì)分離能力也比游離態(tài)布醇要高，能夠容易地獲得高純度考布曲鈣。