[發明專利]一種芳氧基馬來酰亞胺化合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201911240686.0
• 申請日: 2019-12-06
• 公開（公告）號: CN111233734B
• 公開（公告）日: 2023-09-19
• 發明（設計）人: 閆茂才;丁林;李偉;張震;張春燕;全先高;王煥南
• 申請（專利權）人: 濟寧醫學院
• 主分類號: C07D207/456
• 分類號: C07D207/456;A61P35/00
• 代理公司: 濟南領升專利代理事務所(普通合伙) 37246
• 代理人: 崔苗苗

本發明涉及了一種芳氧基馬來酰亞胺化合物，本發明還涉及一種芳氧基馬來酰亞胺化合物的制備方法。本發明的有益效果是：本發明提供的一種芳氧基馬來酰亞胺化合物結構新穎，合成方法簡便，為芳氧基馬來酰亞胺類化合物的合成提供了一條簡便路徑；本發明提供的芳氧基馬來酰亞胺化合物能有效地的抑制微管蛋白和腫瘤細胞增殖的活性。

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，具體涉及一種芳氧基馬來酰亞胺化合物及其制備方法。

背景技術

微管是真核細胞的細胞骨架主要成分，對于維持細胞的形態、功能和有絲分裂起著關鍵作用。由于腫瘤細胞的生長繁殖很旺盛，所以微管是癌癥治療藥物的重要靶點，如長春堿、紫杉醇等抗腫瘤藥物都是作用于微管來發揮抗癌活性。

微管的結構單元是微管蛋白，α-微管蛋白和β-微管蛋白首先形成二聚體，然后二聚體聚集而形成微管。因此，小分子藥物如果能夠與微管蛋白結合并影響其聚集，就可以干擾微管的生理功能，從而發揮抗腫瘤作用。現有的以微管蛋白為靶點的抗腫瘤藥物，除了長春堿、紫杉醇之外，還有鬼臼毒素、秋水仙堿等。這些藥物大都具有毒性大、易產生耐藥性等缺點，因此很多研究者正在致力于開發具有新穎骨架結構的微管蛋白抑制劑。

盡管馬來酰亞胺類骨架在有機物中較為常見，但芳氧基馬來酰亞胺化合物很少見于文獻報導。我們通過計算機輔助藥物設計的方法，設計了一系列芳氧基馬來酰亞胺化合物并進行了合成，并驗證了該類化合物能夠有效的抑制微管蛋白與抑制腫瘤細胞增殖的活性。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種芳氧基馬來酰亞胺化合物及其制備方法，能夠有效的抑制微管蛋白與抑制腫瘤細胞增殖的活性。

實現本發明的技術方案是：

一種芳氧基馬來酰亞胺化合物，結構如下式(I)或(II)所示：

其中R是0~2個鹵素或甲酰基，可連在萘環的任意位置。

優選的，一種芳氧基馬來酰亞胺化合物，為以下結構1-6中的任一：

優選的，一種芳氧基馬來酰亞胺化合物，還可為以下結構7-12中的任一：

一種芳氧基馬來酰亞胺化合物的制備方法，包括以下步驟：

（1）將2-對甲苯磺酰氧基馬來酰亞胺13和酚類試劑14溶于有機溶劑a中；

（2）加入堿b的水溶液和相轉移催化劑c，室溫攪拌0.5~4?h，靜置分液，分出有機相；

（3）用水洗滌有機相，干燥，柱層析分離或重結晶，得到目標產物15。

優選的，所述有機溶劑a可以是二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、苯或1,2-二氯乙烷。

優選的，所述堿b可以是碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀。

優選的，所述相轉移催化劑c可以是四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基碘化銨或氯化三乙基芐基銨。

本發明的有益效果是：

（1）本發明提供的一種芳氧基馬來酰亞胺化合物結構新穎，合成方法簡便，為芳氧基馬來酰亞胺類化合物的合成提供了一條簡便路徑。

（2）本發明提供的芳氧基馬來酰亞胺化合物能有效地的抑制微管蛋白和腫瘤細胞增殖的活性。

具體實施方式

實施例1：本發明所提供的一種芳氧基馬來酰亞胺化合物的制備方法