[發(fā)明專利]菲啶酮衍生物及其合成方法和抗腫瘤應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201911229652.1
• 申請(qǐng)日: 2017-05-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN110950878B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-10-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張勇慧;童擎一;羅增偉;朱虎成
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 華中科技大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D491/056
• 分類號(hào): C07D491/056;C07D221/12;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 華中科技大學(xué)專利中心 42201
• 代理人: 孫楊柳;李智

本發(fā)明提供了新的菲啶酮衍生物及其合成方法和抗腫瘤應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明對(duì)所提供的化合物進(jìn)行了抗腫瘤活性評(píng)價(jià)，證明本發(fā)明提供的菲啶酮衍生物具有抗腫瘤作用，可用于制備抗腫瘤藥物，其中的菲啶酮衍生物ZYH005能用于抗早幼粒細(xì)胞白血病和抗反式維甲酸耐藥的早幼粒細(xì)胞白血病，且具有結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，高效低毒，作用濃度為納摩爾級(jí)別，起效時(shí)間快等優(yōu)點(diǎn)，能克服目前臨床APL治療用藥反式維甲酸和三氧化二砷的不足。菲啶酮衍生物ZYH005對(duì)反式維甲酸耐藥的APL在體內(nèi)和體外都有抑制作用，可解決臨床上APL治療中的耐藥問(wèn)題。本發(fā)明合成方法不需要過(guò)渡金屬催化，避免了重金屬污染。

本申請(qǐng)是2017年5月27日提交國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局、申請(qǐng)?zhí)枮?01710392955.X、發(fā)明名稱為“菲啶酮衍生物及其合成方法和抗腫瘤應(yīng)用”的母案申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及菲啶酮衍生物的合成、抗腫瘤藥理活性評(píng)價(jià)及用途。

背景技術(shù)

白血病是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率在兒科惡性腫瘤中居第一位，也是導(dǎo)致35歲以下人群致死的主要惡性腫瘤。白血病中研究得最透徹的是急性髓細(xì)胞白血病的M3期--急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)，其發(fā)病機(jī)制是15號(hào)和17號(hào)染色體易位，形成PML-RARα融合基因，該基因可對(duì)其親本蛋白發(fā)揮雙重顯性負(fù)調(diào)控作用，不適當(dāng)?shù)匾种苹蚣せ钕嚓P(guān)靶基因，進(jìn)而障礙白細(xì)胞分化導(dǎo)致APL發(fā)生。目前，利用反式維甲酸(ATRA)和三氧化二砷(ATO)或聯(lián)合其他化療藥物能使APL達(dá)到很好的治療效果。但是仍然存在很多不足：一是ATRA和ATO的使用會(huì)產(chǎn)生一些副作用，比如頭痛，假性腦瘤，白細(xì)胞增多，結(jié)膜炎，電解質(zhì)紊亂，致死性心律失常，分化綜合癥等；二是該病發(fā)病兇險(xiǎn)，病情確診延誤和藥物起效慢導(dǎo)致的早期死亡率高達(dá)30％；三是一些患者會(huì)產(chǎn)生ATRA和ATO耐藥，其中，ATRA耐藥是目前臨床上比較高發(fā)的現(xiàn)象，目前尚無(wú)很好的治療措施。所以，開(kāi)發(fā)一種副作用低，起效快且能阻斷ATRA耐藥的藥物是目前APL研究領(lǐng)域急需解決的問(wèn)題。

天然產(chǎn)物(包括其次生代謝產(chǎn)物)一直都是藥物最重要的來(lái)源。本課題組前期對(duì)多年生草本植物蔥蓮中的活性成分進(jìn)行了系統(tǒng)研究，分離得到了40種化合物，包括24種新化合物。進(jìn)一步的藥理學(xué)研究顯示，這些化合物中具有抗腫瘤作用的是一類菲啶酮衍生物，而且它們對(duì)白血病細(xì)胞系HL60和K562的殺傷作用大大強(qiáng)于其他癌細(xì)胞系。其中新化合物N-methylhemeanthidine chloride表現(xiàn)出了優(yōu)于陽(yáng)性藥物順鉑的殺傷癌細(xì)胞作用，對(duì)HL60和K562的IC₅₀值分別為0.91和1μM，而對(duì)正常細(xì)胞Beas-2B的細(xì)胞毒性較弱，顯示該類菲啶酮衍生物具有特異性抗白血病的作用，具有進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的潛力。

然而，菲啶酮衍生物的自然含量非常少，限制了對(duì)它們的進(jìn)一步研究。因此，開(kāi)發(fā)出一種全新的合成方法來(lái)制備這類化合物，并通過(guò)活性篩選、構(gòu)效關(guān)系分析和深入的作用和機(jī)制研究來(lái)尋找先導(dǎo)化合物具有非常重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的任務(wù)是提供新的菲啶酮衍生物。

本發(fā)明的另一個(gè)任務(wù)是提供所述菲啶酮衍生物的合成方法。

本發(fā)明的又一個(gè)任務(wù)是提供所述菲啶酮衍生物在抗腫瘤方面的應(yīng)用。

實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案是：

本發(fā)明提供的菲啶酮衍生物具有以下式(1)或式(2)所示結(jié)構(gòu)：

式(1)中：R為甲氧基、苯甲基、苯乙基、苯丙基或?qū)籽醣揭一?/p>

式(2)中：

R₁代表甲氧基，R₂＝R₃＝R₄＝R₅＝R₆＝R₇＝H；或