[發明專利]一種3-磷酰基吲哚類化合物的制備方法

在審

• 申請號: 201911225523.5
• 申請日: 2019-12-04
• 公開（公告）號: CN111004283A
• 公開（公告）日: 2020-04-14
• 發明（設計）人: 蔡春;徐銳
• 申請（專利權）人: 南京理工大學
• 主分類號: C07F9/572
• 分類號: C07F9/572;B01J31/30
• 代理公司: 南京理工大學專利中心 32203
• 代理人: 鄒偉紅

本發明公開了一種3?磷酰基吲哚類化合物的制備方法，以摩爾比為1:2的吲哚衍生物和磷酸酯為原料，三氯化鐵和醋酸亞銅為催化劑，二叔丁基過氧化物為氧化劑，與碳酸鈉混合后，加入有機溶劑，惰性氣體保護下，在110℃下反應，反應結束后加入乙酸乙酯和水萃取，萃取得到有機相經過水洗、干燥，過濾，旋蒸除掉溶劑得到粗產物，經過柱層析提純得到3?磷酰基吲哚類化合物。本發明利用非貴金屬鐵和銅作為催化劑，所用的原料廉價易得，毒性較低，氧化劑綠色環保，3?磷酰基吲哚類化合物的合成反應產率高，具有良好的工業前景。

技術領域

本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種3-磷酰基吲哚類化合物的制備方法。

背景技術

吲哚是藥物和天然產物中常見的重要結構單元，在吲哚環上引入膦酰基可以增強吲哚衍生物的活性。近年來的研究表明，3-磷酰基吲哚類藥物是新型的第二代NNRTIs(非核苷逆轉錄酶抑制劑)，在體外對野生型和抗NNRTI的HIV-1具有良好的藥效。因此，發展高效合成3-磷酰基吲哚類化合物的有機合成方法具有重要作用。

當前已報道的3-磷酰基吲哚類化合物的合成方法主要有以下三種：1.采用二苯基氧磷作為磷酰化試劑，使用銅鹽作催化劑，反應生成3-磷酰基吲哚類化合物，反應中需要額外添加配體，成本較高，反應實用性不好([1]Yang,S.-D.；et al.A unique copper-catalyzed cross-coupling reaction by hydrogen(H₂)removal for thestereoselective synthesis of 3-phosphoindoles[J].Chem.Commun.,2014,50,8529-8533.)；2.采用銀鹽作為催化劑，二苯基氧磷作為磷酰化試劑，在氧化劑的作用下選擇性地合成3-磷酰基吲哚類化合物，但反應中需要加入當量的硝酸鎂作氧化劑，金屬鹽的過量使用會導致環境污染，不利于大量地工業生產([2]Zou J.-P.；et al.Silver-CatalyzedDirect Csp²-H Phosphorylation of Indoles Leading to Phosphoindoles[J].Adv.Synth.Catal.,2016,358,1753-1758.)；3.采用N-磺酰取代的吲哚作為原料，硝酸銀作氧化劑，反應生成3-磷酰基吲哚類化合物，反應中無需金屬催化劑，但反應過程中N-S鍵的斷裂導致磺酰基成為離去基團形成副產物，反應的原子經濟性不好，且后處理也較復雜，不利于工業應用([3]Zhang H.-J.；et al.Regioselective Direct C₃-Phosphorylationof N-Sulfonylindoles under Mild Oxidative Conditions[J].Adv.Synth.Catal.,2017,359,947-951.)。

發明內容

為了解決以上現有技術的不足之處，本發明的目的在于提供一種制備3-磷酰基吲哚類化合物的方法。

實現本發明目的的技術方案如下：

一種3-磷酰基吲哚類化合物的制備方法，包括在惰性氣體保護下，將吲哚衍生物和磷酸酯在催化劑、堿和氧化劑的作用下，發生反應制備3-磷酰基吲哚類化合物的步驟，

具體步驟如下：

以摩爾比為1:2的吲哚衍生物和磷酸酯為原料，三氯化鐵和醋酸亞銅為催化劑，二叔丁基過氧化物為氧化劑，碳酸鈉為堿，相互混合后，加入有機溶劑，惰性氣體保護下，在110±10℃下反應，反應結束后，水洗，分液，用無水硫酸鈉干燥、過濾，旋蒸除掉溶劑得到粗產物，經過柱層析提純得到3-磷酰基吲哚類化合物。

較佳的，所述的吲哚衍生物選自吲哚，4-甲基吲哚，4-甲氧基吲哚，4-溴吲哚，4-氰基吲哚，5-甲基吲哚，5-甲氧基吲哚，5-碘吲哚，5-氟吲哚，5-氯吲哚，6-氯吲哚，6-氟吲哚，7-氯吲哚，7-溴吲哚和7-甲基吲哚中的一種。