[發明專利]白樺脂酸衍生物及其應用

有效

• 申請號: 201911216447.1
• 申請日: 2019-12-02
• 公開（公告）號: CN112979743B
• 公開（公告）日: 2022-05-10
• 發明（設計）人: 方先珍;鄭立運;王艷麗;王強;李向力;王曉慧;鄒璽;王明升;李佳雯;黃小婉;夏書梼;鄒敏;許芳;劉靜靜;彭穎
• 申請（專利權）人: 河南省醫藥科學研究院;河南省科學院高新技術研究中心
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61P1/16;A61K31/7068
• 代理公司: 北京知元同創知識產權代理事務所(普通合伙) 11535
• 代理人: 劉元霞;黃海麗

本發明屬于醫藥領域，具體涉及白樺脂酸衍生物及其應用。本發明主要提供如下式I所示的化合物，其立體異構體、氮氧化物、藥學上可接受的鹽、或前藥及其在制備藥物中的用途，其中所述藥物用于預防或治療肝臟疾病，或者用于保護肝臟。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及白樺脂酸衍生物及其應用。

背景技術

肝臟是人體最重要的實質性器官之一，它具有強大的代謝和防御功能。當各種外源化學物質或者自身代謝產生的廢棄物蓄積到肝臟時，可能會引起肝損傷，這些化學性物質包括四氯化碳、酒精、對乙酰氨基酚類感冒藥等。此類肝病的發生與發展是一個復雜的過程，包括從最初的肝細胞壞死、脂肪變性，到脂肪肝、肝纖維化，再發展為肝硬化，最終演變為肝癌或是肝功能衰竭。根據最新的調查，美國每年有26，000人死于慢性肝病，因此，肝臟疾病已成為影響人類健康的常見病之一。酒精性肝病的驅動因素主要包括氧化應激、炎癥、腸道消化系統的細菌移位、以及肝細胞的再生，其中氧化應激是肝細胞凋亡最主要的原因之一，氧化應激破壞了肝細胞的代謝平衡，肝細胞內環境穩態被破壞，從而誘導了肝細胞的凋亡，因而抗氧化也是預防酒精性肝病最好的靶點之一。肝細胞也能通過自噬，吞噬損傷的線粒體，從而抑制活性氧導致的肝細胞凋亡。已有研究表明自噬可以清除細胞產生的過多的活性氧，調節內質網應激。當發生酒精性肝損傷時，肝細胞通過增強自噬，可以減輕損傷程度，從而保護肝細胞，然而肝細胞的這種自我保護能力有限，不能有效地降低急性酒精性肝損傷產生大量的活性氧，因而在發生急性酒精性的肝損傷時，適當地上調自噬水平能有效地起到保護肝細胞的作用。目前對于肝臟疾病的治療主要集中于立即停止服用可能造成肝損傷的藥物并采用抗炎、抗自由基損傷、保護肝細胞膜、促進肝細胞代謝、促進肝細胞修復和再生、促進膽紅素及膽汁酸代謝的藥物進行治療。常見保護肝臟和治療肝臟疾病的藥物有腺苷蛋氨酸、水飛薊素、甘草甜素類、苦黃、五味子等。然而，仍需開發新型，治療效果好的藥物。

發明內容

為改善上述技術問題，本發明提供如下式I所示的化合物，其立體異構體、氮氧化物、藥學上可接受的鹽、或前藥，

其中，R選自H或C_1-40烷基；

代表雙鍵或單鍵，Z為O或OH；其中，當為雙鍵時，Z為O；當其為單鍵時，Z為OH。

根據本發明的實施方案，式I所示的化合物中，

R選自H或C_1-6烷基；

當為雙鍵時，Z為O，當其為單鍵時，Z為OH。

作為實例，式I化合物選自如下化合物，

本發明還提供一種藥物組合物，其包括式I所示的化合物，其立體異構體、氮氧化物、藥學上可接受的鹽、或前藥中的至少一種。

根據本發明的實施方案，所述藥物組合物用于預防或治療肝臟疾病。

根據本發明的實施方案，所述藥物組合物中式I所示的化合物，其立體異構體、氮氧化物、藥學上可接受的鹽、或前藥中的至少一種作為用于預防或治療肝臟疾病的活性成分。

根據本發明的實施方案，所述藥物組合物還包括賦形劑，通過所述賦形劑將藥物組合物稀釋或裝入例如膠囊、小藥囊、紙或其它容器形式的這種載體內。當賦形劑用作稀釋劑時，它可以是固體、半固體或液體物質，用作溶媒、載體或活性成分的介質。因此，所述藥物組合物可以是以下形式：片劑、丸劑、散劑、錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑(固體或溶于液體溶媒)；例如含高達10％重量活性成分的軟膏劑、軟和硬明膠膠囊、栓劑、無菌注射溶液和無菌包裝粉末。

優選地，所述適宜賦形劑選自乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿和甲基纖維素。