[發(fā)明專利]一種N-BOC-乙二胺的合成方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201911212499.1
• 申請日: 2019-12-02
• 公開（公告）號: CN112979501A
• 公開（公告）日: 2021-06-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 魏峰;葛二鵬
• 申請（專利權(quán)）人: 常州銳博生物科技有限公司
• 主分類號: C07C269/04
• 分類號: C07C269/04;C07C271/20
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本發(fā)明提供一種N?BOC?乙二胺的合成方法，所述N?BOC?乙二胺的合成是以乙二胺與叔丁基(對硝基苯基)碳酸酯，(即自制化合物A)發(fā)生反應(yīng)生成的。本發(fā)明原料廉價易得，副產(chǎn)物少，操作簡單，產(chǎn)品收率和純度高，三廢量少，所述方法具有優(yōu)異的經(jīng)濟和環(huán)保效益。

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體來說，涉及一種N-BOC-乙二胺的新的合成方法。

背景技術(shù)：

N-BOC-乙二胺為一種重要的醫(yī)藥中產(chǎn)體，其結(jié)構(gòu)式如下：

關(guān)于N-BOC-乙二胺的合成，目前方法眾多，具體列舉如下：

方法一、最常用的方法還是二碳酸二叔丁酯(BOC₂O)和乙二胺反應(yīng)，此反應(yīng)成本最低，但由于乙二胺水溶性較好，反應(yīng)需要加入相轉(zhuǎn)移催化劑以促進反應(yīng)，即使如此，反應(yīng)收率通常也偏低，因為它最主要的副反應(yīng)是另一個氨基也會發(fā)生反應(yīng)，生成雙BOC-基團的乙二胺，其結(jié)構(gòu)式如下：

此副產(chǎn)物在在后期處理時需柱層析分離，但考慮到其成本目前仍是最低，現(xiàn)在仍是合成 N-BOC-乙二胺的重要方法。

方法二、合成方法如下：(Tetrahedron Letters Vol24,p231)

其反應(yīng)過程生成的化合物A無法使用，而分離出的化合物B和乙二胺反應(yīng)收率也較低，僅有30～40％，但其生成雙保護的乙二胺較少。

方法三、以叔丁基苯基碳酸酯與乙二胺發(fā)生反應(yīng)生成N-BOC-乙二胺(CN108689885)，此方法需要制備由于叔丁基苯基碳酸酯活性較低，需80℃反應(yīng)18小時，反應(yīng)時間較長，能耗較高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

其他方法由于各種原因不適合工業(yè)化生產(chǎn)，在此就不一一列舉。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一條收率高、綠色環(huán)保的一種N-BOC- 乙二胺的制備方法，具體合成路線如下：

其合成方案，優(yōu)選步驟如下：(第一步原料倍數(shù)為相對于化合物A，第二步原料倍數(shù)為相對于化合物B，第三步原料倍數(shù)為相對于化合物C)

第一步：室溫下對硝基苯酚、氫氧化鈉水溶液加入反應(yīng)瓶中，滴加BOC₂O，攪拌反應(yīng)2～3 小時，乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，干燥，濃縮，然后用正己烷攪洗，分層即得化合物A。收率為 94％～96％，其中所述氫氧化鈉水溶液濃度為2～4MOL/L。BOC₂O與對硝基苯酚比例為：1～1.1： 1。反應(yīng)溫度為20～25℃。

第二步：化合物A與乙二胺在溶劑一中回流反應(yīng)5～6小時，冷到室溫，加入氫氧化鈉水溶液，分層，水層用溶劑萃取2～3次，合并有機層，飽和食鹽水洗一次，干燥，濃縮大半，析晶，即得產(chǎn)物，即化合物B，此步收率在82～86％。

其中所述的氫氧化鈉水溶液、飲和食鹽水均可在補加相應(yīng)無機鹽后繼續(xù)在下一批生產(chǎn)中使用，所述乙酸乙酯、正己烷等均可回收后重復(fù)使用。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其優(yōu)勢在于：

1.相對于上述方法一、方法二，本發(fā)明雖然成本要偏高，但其生成雙保護的化合物的含量要低很多，后期分離簡便，操作簡單，污水量大幅減少，便于工業(yè)化生產(chǎn)；

2.相對于上述方法三，本發(fā)明由于酚羥基對位有一個強吸電子基團，使得生成的合物A 活性較強，與乙二胺反應(yīng)時，無須像方法三那樣回流18小時，時間大大縮短，同時收率也有所提高，可達82～86％。

附圖說明

圖1為化合物B(目標(biāo)產(chǎn)物)的GC檢測譜圖。