[發(fā)明專利]噻唑酰胺衍生物在制備抗癌藥物中的用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201911210347.8
• 申請日: 2019-12-02
• 公開（公告）號: CN110870867A
• 公開（公告）日: 2020-03-10
• 發(fā)明（設計）人: 肖俐;王永蘭;郭曉鳳
• 申請（專利權）人: 天津醫(yī)科大學口腔醫(yī)院
• 主分類號: A61K31/496
• 分類號: A61K31/496;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明提供了噻唑酰胺衍生物在制備抗宮頸癌藥物中的用途，本發(fā)明涉及噻唑酰胺衍生物，其化學結構見式I：本發(fā)明公開了上述化合物的化學結構與用作抗宮頸癌藥物的用途，其與醫(yī)藥上可接受的助劑或增效劑以及與商品抗宮頸癌藥物組合使用在防治宮頸癌中的用途和制備方法。

技術領域

本發(fā)明的技術方案涉及噻唑酰胺衍生物在制備抗癌藥物中的制備方法和用途，具體涉及此類化合物用于抗宮頸癌藥物的制備方法和用途。

背景技術

醫(yī)藥是保護大眾健康免受疾病傷害的關鍵有效措施之一，目前，大多數(shù)的醫(yī)藥均是根據(jù)作用靶標進行合理的分子設計而創(chuàng)制的，白血病是生命健康的嚴重威脅，白血病治療藥的創(chuàng)制備受關注，基于布魯頓酪氨酸激酶(BTK)的藥物已創(chuàng)制出多個品種，ibrutinjb就是這類藥劑中的明星分子。BTK在骨髓細胞、肥大細胞和B細胞等造血細胞中表達，但在T細胞、血漿細胞和NK細胞中不表達(Smith，C.I.；et al.，J Immunol 1994，152，557-65)，已成為B細胞惡性腫瘤和自身免疫性疾病的熱門靶點，在目標分子中引入雜環(huán)是藥物創(chuàng)制的重要途徑之一，以BTK酶為重要靶標，專利文獻根據(jù)藥物分子設計的原理報道了噻唑酰胺衍生物及其制備方法和用途(CN 201811414373.8)，測試并發(fā)現(xiàn)它們對B細胞淋巴癌細胞系中的Ramos和Raji細胞系的細胞增殖有很好的抑制活性。在10微摩爾每升時，該專利的化合物7m對BTK酶的抑制活性為94.21±3.73％，IC₅₀為2.67微摩爾每升，ibrutinib對BTK酶的抑制活性為99.76±1.0％，IC₅₀為0.002微摩爾每升，7m的活性是ibrutinib的約1/1335。但活體條件下，7m對Ramos細胞增殖抑制活性的IC₅₀為1.36微摩爾每升，ibrutinib的IC₅₀為14.69微摩爾每升，7m對Ramos細胞的活性是ibrutinib的10.80倍；7m對Raji細胞增殖抑制活性的IC₅₀為3.27微摩爾每升，ibrutinib的IC₅₀為15.99微摩爾每升，7m對Raji細胞的活性是ibrutinib的近4.89倍。可見，該化合物對B細胞淋巴癌細胞系的Ramos和Raji細胞系的細胞增殖具有很好的抑制活性。在農藥領域，7m在50微克/毫升時對禾谷絲核菌Rhizoctoniacerealis的抑制率為75％，EC₅₀為21.67微克/毫升，而噻呋酰胺的抑制率為77％；7m的活性與噻呋酰胺相當(EC₅₀為22.12微克/毫升)。

與B細胞淋巴癌不同，子宮頸癌是世界各地女性生殖器官癌瘤中最常見的惡性癌瘤之一，其在我國的死亡率占總癌癥死亡率的第四位，占女性癌的第二位，其發(fā)病以40～50歲為最多，60～70歲又有一高峰出現(xiàn)。子宮頸癌的發(fā)病原因尚不清楚，早婚早育和多產及性生活紊亂的婦女患病率較高，有研究認為膽固醇經細菌作用后可轉變?yōu)橹掳┪镔|誘導了宮頸癌；此外宮頸癌還可能與人類疤疹病毒II型(HSV-2)、人類乳頭瘤病毒(HPV)、人類巨細胞病毒(CMV)有關。Hela細胞是人子宮頸癌組織分離出來的株細胞，是一種人工培養(yǎng)條件下具有無限增殖能力的細胞，是研究宮頸癌的常用材料。

考慮到不同種類癌細胞之間生理生化的巨大差異，為了尋找更多高活性抗宮頸癌的候選藥物分子，本發(fā)明利用對B細胞淋巴癌細胞系中的Ramos和Raji細胞系的細胞增殖有很好抑制活性的噻唑酰胺衍生物開展了其抑制宮頸癌細胞Hela細胞增殖活性的研究。創(chuàng)制性的發(fā)現(xiàn)了該類噻唑酰胺衍生物具有優(yōu)異的高活性抗宮頸癌細胞增殖活性。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于提供噻唑酰胺衍生物的在制備抗宮頸癌藥物的方法和用途，其化學結構式如I所示：

本發(fā)明式I目標化合物的試驗代號為Gxf03-100，也就是背景技術里介紹的化合物7m，其抗宮頸癌活性測定的具體方法分為以下步驟：

抑制癌細胞增殖活性測定：