[發明專利]用于制備單分散顆粒的方法

有效

• 申請號: 201911207110.4
• 申請日: 2019-11-29
• 公開（公告）號: CN110950989B
• 公開（公告）日: 2023-01-10
• 發明（設計）人: 羅河寬;王紅蕾;陳珂磊
• 申請（專利權）人: N科研中心私人投資有限公司
• 主分類號: C08F112/08
• 分類號: C08F112/08;C08F212/08;C08F220/06;C08F212/36
• 代理公司: 廈門仕誠聯合知識產權代理事務所(普通合伙) 35227
• 代理人: 樂珠秀

本文公開了包含多個聚合物穩定組分的聚合物顆粒，每個聚合物穩定組分包含一個或更多個親水性聚合物鏈；和多個疏水性聚合物鏈，每個疏水性聚合物鏈與所述聚合物穩定組分中的一個或更多個共價鍵合，其中所述聚合物顆粒是單分散的，并且基于其直徑的變異系數小于20％。本文中還公開了制備聚合物顆粒的方法。

技術領域

本發明涉及可用于生物測定和其他應用的高度單分散的聚合物顆粒。其還涉及用于制備高度單分散的亞微米顆粒(特別是直徑在100-370nm之間)的方法。

背景技術

本說明書中對在先公開文獻的列舉或討論不應當必然被認為是承認該文獻是現有技術的一部分或是公知常識。

近年來，免疫學方法因其高度的特異性和靈敏性而越來越多地出現在臨床診斷方法中。膠乳凝集(Latex agglutination)是一種在生物學和醫學上廣泛應用的用于檢測液體測試樣品中的少量抗體或抗原的異質免疫學測定方法之一。凝集反應涉及微觀載體顆粒(通常具有聚合性質，稱為膠乳顆粒)的體外聚集。這種聚集是由抗體和抗原之間的特異性反應介導的，其中抗體或抗原被固定或吸附在膠乳顆粒的表面上。鑒于此，這類測定的靈敏性和可重復性高度取決于顆粒表面積的一致性。顆粒表面積的一致性又取決于膠乳顆粒的單分散性和尺寸可重復性，這在產品批次之間必須保持一致。對于免疫診斷應用，要求顆粒的直徑約為可見光波長的一半，約為100nm至370nm，并且單分散性(就變異系數而言)優選低于5％。

乳液聚合定義為“聚合，其中單體、引發劑、分散介質和可能的膠體穩定劑最初構成不均勻的體系，導致含有所形成的聚合物的膠體尺寸顆?！?Pure Appl.Chem.,2011,83,2229-2259)。在此過程中，各組分被混合并均質化。在獲得穩定的乳液后，活化引發劑并開始聚合。乳液的穩定性是獲得單分散聚合物珠粒的關鍵因素。通常使用表面活性劑或乳化劑來形成穩定的乳液體系，并且單體和表面活性劑的類型控制膠束的形成，而膠束進而控制所得聚苯乙烯珠粒的尺寸和分布。在描述通過乳液聚合法合成聚苯乙烯種子顆粒的US20170218095A1中，使用十二烷基硫酸鈉(sodium dodecyl sulfate，SDS)作為表面活性劑，過硫酸銨(ammonium persulfate，APS)作為引發劑和硼砂來增加離子強度。用10wt％的氫氧化鈉萃取苯乙烯以除去穩定劑(4-叔丁基鄰苯二酚)，所述穩定劑能抑制苯乙烯的聚合，因而影響聚合速率、聚苯乙烯珠粒的直徑和單分散性。所得的單分散聚苯乙烯顆粒的尺寸為50至200nm。

由John Ugelstad發現的一種特定的乳液聚合方法，也稱為種子顆?；罨椒?US4,530,956；WO 00/61647)，已被用于制備尺寸為50至200nm的單分散種子顆粒。然而，該方法包括繁瑣的步驟(多于一個聚合循環)和復雜的配方。簡言之，該方法包括使種子顆粒與含有有機溶劑的試劑的混合物接觸以使種子顆粒溶脹。然后除去過量的有機溶劑，并添加表面活性劑、單體、引發劑和交聯劑以在含水載體中形成活化的種子顆粒。單體、引發劑和交聯劑擴散到活化的晶種顆粒中以形成溶脹的晶種顆粒的水分散體，其引發單體和交聯劑在溶脹的種子顆粒中的聚合。

分散聚合定義為“沉淀聚合，其中單體、引發劑和膠體穩定劑溶解在溶劑中，最初形成均質體系，該體系產生聚合物并導致形成聚合物顆?！?Pure Appl.Chem.,2011,83,2229-2259)。在制備單分散聚合物珠粒中，初始均質體系的形成至關重要。油溶性引發劑，例如過氧化苯甲酰(BPO)[Can.J.Chem.1985,63,209-216]、偶氮二異丁腈(AIBN)/2,2′-偶氮二(2-甲基丁腈)(AMBN)[J.Polym.Sci.:Part A:1986,24,2995-3007；J.Polym.Sci.:Part A:1996,4,1857-1871]和過硫酸銨(APS)[Macromolecular Research,2010,8,935-943]通常用于分散聚合。尚未報道水溶性但不溶于油的過硫酸鈉(SPS)和過硫酸鉀(KPS)在苯乙烯的均質分散聚合中用作引發劑。