[發明專利]喹啉酮類化合物的晶型

有效

• 申請號: 201911195230.7
• 申請日: 2019-11-28
• 公開（公告）號: CN111269177B
• 公開（公告）日: 2023-05-09
• 發明（設計）人: 張錚;宗喬;歐陽釗;崔艷慧;梁小小;陳小舟
• 申請（專利權）人: 廣東東陽光藥業有限公司
• 主分類號: C07D215/56
• 分類號: C07D215/56;A61P7/06;A61P9/10;A61P3/00;A61P17/02;A61K31/4704
• 代理公司: 北京辰權知識產權代理有限公司 11619
• 代理人: 董李欣

本發明涉及喹啉酮類化合物的晶型。本發明還涉及包含所述晶型的藥物組合物，以及所述晶型或所述藥物組合物在制備用于治療和預防缺氧誘導因子脯氨酰羥化酶介導的疾病的藥物中的用途。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及喹啉酮類化合物的晶型，具體涉及2-(4-羥基-1-甲基-2-氧代-7-苯氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲酰氨基)乙酸的晶型III及其用途，進一步涉及包含所述的晶型III的藥物組合物。

背景技術

在貧血、外傷、組織壞死及缺損等情況下，組織或細胞常處于低氧狀態。低氧導致一系列轉錄誘導因子的表達，它們參與了血管形成、鐵、糖代謝及細胞的生長和增殖。其中，缺氧誘導因子(hypoxia?inducible?factor,HIF)是體細胞在氧減少的情況下啟動的一種轉錄因子，廣泛分布于體內各部分，特別是血管內膜、心臟、腦、腎臟、肝臟等。HIF是含有氧調控的α-亞單位(HIFα)和組成型表達的β-亞單位(HIFβ/ARNT)的雜二聚體。在含氧(含氧量正常的)細胞中，HIFα亞單位通過逢希伯-林道腫瘤抑制因子(von?Hippel-Lindau?tumorsuppressor，pVHL)E3連接酶復合物泛素化(ubiquitination)的機制被快速降解。在缺氧條件下，HIFα不被降解，且活性HIFα/β復合物在核內積累，并活化各種基因的表達，包括糖酵解酶、葡萄糖轉運蛋白、促紅細胞生成素(EPO)和血管內皮生長因子(VEGF)。

脯氨酰羥化酶(prolyl?hydroxylase?domain,PHD)是調節HIF的關鍵因子。在常氧狀態下，PHD可以羥基化HIFα的兩個關鍵脯氨酸殘基Pro402和Pro564，增加其與pVHL的親和力，加速降解的過程。在缺氧及其他病理狀態下，PHD催化的HIF反應受阻，蛋白酶降解速度減慢，造成HIFα在細胞內積聚，進而引起細胞對低氧的一系列適應性反應。通過PHD抑制劑抑制PHD，延長HIF的作用，進而增加EPO等基因的表達，可以有效治療和預防HIF相關和/或EPO相關的病癥，如貧血、局部缺血和缺氧的病癥。

專利申請WO?2016034108A1公開了化合物2-(4-羥基-1-甲基-2-氧代-7-苯氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲酰氨基)乙酸(式(I)所示化合物)，其可以治療或減輕缺氧誘導因子脯氨酰羥化酶介導的疾病，如貧血等。

藥物多晶型是藥物研發中的常見現象，是影響藥物質量的重要因素。同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點、溶出度、生物有效性等方面可能會有顯著不同，也會對藥物的穩定性、生物利用度及療效等方面產生不同的影響。因此，在藥物研發中，應全面考慮藥物的多晶型問題。

發明內容

本發明提供了式(I)所示化合物的晶型III，其中，所述晶型III可以明顯改善了化合物的穩定性和藥代動力學等性質，從而具有更優良的成藥性。

具體而言，本發明涉及式(I)所示化合物的晶型，以及所述化合物的晶型或所述藥物組合物在制備用于治療或預防缺氧誘導因子脯氨酰羥化酶介導的疾病的藥物中的用途。本發明的晶型還可以為溶劑化物形式。

一方面，本發明提供了式(I)所示化合物的晶型III，

其特征在于，所述晶型III的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：4.50°±0.2°,8.97°±0.2°,15.32°±0.2°,17.94°±0.2°,27.24°±0.2°。

在一些實施方案中，本發明所述的晶型III，其特征在于，所述晶型III的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：4.50°±0.2°,8.97°±0.2°,13.41°±0.2°,15.32°±0.2°,17.94°±0.2°,19.01°±0.2°,23.97°±0.2°,27.00°±0.2°,27.24°±0.2°,31.60°±0.2°。