[發明專利]一種自組裝納米載藥膠束及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 201911194795.3
• 申請日: 2019-11-28
• 公開（公告）號: CN110812327A
• 公開（公告）日: 2020-02-21
• 發明（設計）人: 袁青梅;秦溱;宋亞東
• 申請（專利權）人: 云南大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/34;A61K47/55;A61K31/337;A61K31/4748;A61P35/00;A61K47/69;A61K47/68
• 代理公司: 成都市鼎宏恒業知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 51248
• 代理人: 富麗娟

本申請提供了一種自組裝納米載藥膠束及其制備方法與應用，屬于藥物制劑和高分子材料及納米技術領域。本發明的制劑是由紫杉醇二聚體前藥、粉防己堿、兩親性共聚物材料制成的共遞送還原敏感型納米膠束給藥系統。本發明合成藥物包覆于聚合物材料中，制成納米膠束。本發明中二聚體前藥合成中引入二硫鍵，可實現先釋放粉防己堿以抑制腫瘤細胞內過多P?糖蛋白所致的多藥耐藥，而后紫杉醇二聚體在腫瘤細胞內還原性環境下被還原為紫杉醇，抑制腫瘤細胞的增殖和分裂，達到了逆轉腫瘤細胞多藥耐藥性的目的。同時，本發明膠束顆粒分布均勻，呈單分散狀態，可實現體內被動靶向效應，顯著增加了藥物在細胞中的積累。

技術領域

本申請涉及藥物制劑和高分子材料及納米技術領域，具體而言，涉及一種自組裝納米載藥膠束及其制備方法與應用。

背景技術

癌癥是目前世界上致死率最高的疾病之一，化療是治療癌癥的主要手段，但化療藥物通常由于其較差的生物相容性容易引起全身毒性。目前，使用納米載體材料遞送抗癌藥物的給藥系統得到了廣泛研究，但仍有很多缺陷，例如載藥量低、膠束粒徑過大或過小等。同時化療藥物容易引起腫瘤細胞的多藥耐藥性而導致化療失敗。多藥耐藥主要由于腫瘤細胞內存在過多P-糖蛋白(P-gp)可將藥物泵出胞外，從而降低腫瘤細胞內的藥物濃度所致，而大多數疏水性藥物是P-gp的底物。研究發現粉防己堿(TET)能與P-gp特異結合, 改變P-gp的構型導致其活性位點不能識別抗腫瘤藥物以逆轉多藥耐藥。

發明內容

本申請的第一方面公開了一種自組裝的納米載藥膠束，納米載藥膠束包括兩親性的載體材料以及包覆于兩親性的載體材料內的還原條件敏感釋藥的抗腫瘤藥物前藥和P-糖蛋白抑制劑；納米載藥膠束粒徑為100-200nm，多分散系數0.08-0.11。

腫瘤組織細胞內存在高濃度的谷胱甘肽GSH，相較于胞外生理條件具有更高的還原環境。本申請提供的自組裝的納米載藥膠束，先釋放出P-糖蛋白抑制劑，抑制P-糖蛋白，防止藥物分子被P-糖蛋白泵出靶細胞；然后釋放出抗腫瘤藥物，通過抗腫瘤藥物殺傷靶細胞；達到抑制或者治療治療的目的。

在前述的第一方面的一些實施例中，兩親性的載體材料為單甲氧基聚乙二醇-聚乳酸羥基乙酸、甲氧基聚乙二醇-聚乳酸、甲氧基聚乙二醇-聚己內酯或甲氧基聚乙二醇-聚三亞甲基碳酸酯。

本申請中主要采用聚乙二醇PEG作為親水端，采用聚乳酸羥基乙酸PLGA（mPEG-PLGA）、聚乳酸、聚己內酯以及聚三亞甲基碳酸酯作為疏水端物質，將兩種組分構成聚合形成兩親性的聚合物，在體內可以降解為無毒的物質，且是很好的藥物遞送系統。

在前述的第一方面的一些實施例中，抗腫瘤藥物為紫杉醇二聚體，P-糖蛋白抑制劑為粉防己堿。

在實施例中，通過疏水作用，將作為抗腫瘤藥物的紫杉醇二聚體（PTX₂）和作為P-糖蛋白抑制劑的粉防己堿（TET）包裹在兩親性的載體材料內部。

粉防己堿主要是為了防止藥物被P-糖蛋白泵出細胞，可以使得抗癌藥物能更好的發揮抗癌的效果。

紫杉醇二聚體通過二硫鍵連接形成，二硫鍵在細胞內的谷胱甘肽GSH氧化還原條件下；可以有效的破壞紫杉醇二聚體的二硫鍵，將抗癌藥物紫杉醇以原型藥的形式釋放出來，起到抑制腫瘤或治療癌癥的目的。

本申請的第二方面提供了的自組裝的納米載藥膠束的制備方法，制備方法包括以下步驟：

將紫杉醇二聚體和粉防己堿溶解于有機溶劑，得到紫杉醇二聚體-粉防己堿有機溶液；

在紫杉醇二聚體-粉防己堿有機溶液中加入兩親性的載體材料混勻，得到混合溶液；將混合液與去離子水或緩沖液按照1-5:3-6的比例混合，得到納米膠束原溶液，由納米膠束原溶液制備得到自組裝的納米載藥膠束。