[發(fā)明專利]喹啉酮類化合物的晶型

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201911193881.2
• 申請日: 2019-11-28
• 公開（公告）號: CN111269176A
• 公開（公告）日: 2020-06-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李柏青;梁小小;池波;宗喬;崔艷慧;歐陽釗
• 申請（專利權(quán)）人: 南北兄弟藥業(yè)投資有限公司
• 主分類號: C07D215/56
• 分類號: C07D215/56;A61K31/4704;A61P7/06;A61P9/10;A61P17/02;A61P3/00
• 代理公司: 北京辰權(quán)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11619
• 代理人: 董李欣

本發(fā)明涉及喹啉酮類化合物的晶型。本發(fā)明還涉及包含所述晶型的藥物組合物，以及所述晶型或所述藥物組合物在制備用于治療和預(yù)防缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及喹啉酮類化合物的晶型，具體涉及2-(4-羥基-1-甲基-2-氧代-7-苯氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲酰氨基)乙酸的晶型II及其用途，進(jìn)一步涉及包含所述的晶型II的藥物組合物。

背景技術(shù)

在貧血、外傷、組織壞死及缺損等情況下，組織或細(xì)胞常處于低氧狀態(tài)。低氧導(dǎo)致一系列轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)因子的表達(dá)，它們參與了血管形成、鐵、糖代謝及細(xì)胞的生長和增殖。其中，缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor,HIF)是體細(xì)胞在氧減少的情況下啟動的一種轉(zhuǎn)錄因子，廣泛分布于體內(nèi)各部分，特別是血管內(nèi)膜、心臟、腦、腎臟、肝臟等。HIF是含有氧調(diào)控的α-亞單位(HIFα)和組成型表達(dá)的β-亞單位(HIFβ/ARNT)的雜二聚體。在含氧(含氧量正常的)細(xì)胞中，HIFα亞單位通過逢希伯-林道腫瘤抑制因子(von Hippel-Lindau tumorsuppressor，pVHL)E3連接酶復(fù)合物泛素化(ubiquitination)的機(jī)制被快速降解。在缺氧條件下，HIFα不被降解，且活性HIFα/β復(fù)合物在核內(nèi)積累，并活化各種基因的表達(dá)，包括糖酵解酶、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、促紅細(xì)胞生成素(EPO)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)。

脯氨酰羥化酶(prolyl hydroxylase domain,PHD)是調(diào)節(jié)HIF的關(guān)鍵因子。在常氧狀態(tài)下，PHD可以羥基化HIFα的兩個(gè)關(guān)鍵脯氨酸殘基Pro402和Pro564，增加其與pVHL的親和力，加速降解的過程。在缺氧及其他病理狀態(tài)下，PHD催化的HIF反應(yīng)受阻，蛋白酶降解速度減慢，造成HIFα在細(xì)胞內(nèi)積聚，進(jìn)而引起細(xì)胞對低氧的一系列適應(yīng)性反應(yīng)。通過PHD抑制劑抑制PHD，延長HIF的作用，進(jìn)而增加EPO等基因的表達(dá)，可以有效治療和預(yù)防HIF相關(guān)和/或EPO相關(guān)的病癥，如貧血、局部缺血和缺氧的病癥。

專利申請WO 2016034108A1公開了化合物2-(4-羥基-1-甲基-2-氧代-7-苯氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲酰氨基)乙酸(式(I)所示化合物)，其可以治療或減輕缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶介導(dǎo)的疾病，如貧血等。

藥物多晶型是藥物研發(fā)中的常見現(xiàn)象，是影響藥物質(zhì)量的重要因素。同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點(diǎn)、溶出度、生物有效性等方面可能會有顯著不同，也會對藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效等方面產(chǎn)生不同的影響。因此，在藥物研發(fā)中，應(yīng)全面考慮藥物的多晶型問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了式(I)所示化合物的晶型II，其中，所述晶型II可以明顯改善了化合物的穩(wěn)定性和藥代動力學(xué)等性質(zhì)，從而具有更優(yōu)良的成藥性。

具體而言，本發(fā)明涉及式(I)所示化合物的晶型，以及所述化合物的晶型或所述藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。本發(fā)明的晶型還可以為溶劑化物形式，例如N,N-二甲基甲酰胺溶劑化物。

一方面，本發(fā)明提供了式(I)所示化合物的晶型II，

其特征在于，所述晶型II的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：8.17°±0.2°,14.99°±0.2°,24.75°±0.2°,26.19°±0.2°。

在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的晶型II，其特征在于，所述晶型II的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：8.17°±0.2°,14.99°±0.2°,16.42°±0.2°,16.75°±0.2°,17.22°±0.2°,19.07°±0.2°,24.75°±0.2°,26.19°±0.2°。