[發明專利]一種核苷類似物的制備方法

在審

• 申請號: 201911193110.3
• 申請日: 2019-11-28
• 公開（公告）號: CN110776512A
• 公開（公告）日: 2020-02-11
• 發明（設計）人: 趙林吉;李筱敏;張翔洪;黃彥蓉
• 申請（專利權）人: 成都傲飛生物化學品有限責任公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 51228 成都君合集專利代理事務所(普通合伙)
• 代理人: 何巍

本發明屬于化學品合成技術領域，具體涉及（2R，3R，4S，5R）?2?（4?氨基吡咯并[1,2?f][1,2,4]三嗪?7?基）?3,4?二羥基?5?（羥基甲基）四氫呋喃?2?甲腈新的制備方法，具體步驟：1）以2，3，5?三芐氧基?D?核糖酸?1,4?內酯和4?氨基?7?溴吡咯并[2,1?f][1,2,4]三嗪為原料合成中間體I；2）通過中間體I制得中間體II；3）將制得的中間體II直接溶于二氯甲烷，降溫?15℃以下，滴加三氯化硼，反應結束后，使用甲醇淬滅，減壓濃縮后，加入甲醇與水的混合溶液，調節pH至7，攪拌過夜，析出的固體化合物即得。本發明的制備方法收效高，副產物較少，能夠高效，大規模放量生產（2R，3R，4S，5R）?2?（4?氨基吡咯并[1,2?f][1,2,4]三嗪?7?基）?3,4?二羥基?5?（羥基甲基）四氫呋喃?2?甲腈。

技術領域

本發明涉及化學合成藥物技術領域，具體是指一種核苷類似物的制備方法。

背景技術

病毒感染性疾病是目前世界上發病率最高的疾病，約60％以上的傳染病是由病毒引起的，而且新的病毒不斷被發現，具有高度傳染性、致死率高的特點，對人類健康造成嚴重危害。抗病毒療法是病毒感染性疾病的根本治療。對于急性感染，有助于減輕癥狀和縮短療程；對于慢性持續性感染，如艾滋病、乙型肝炎、丙型肝炎等，抗病毒更是治療的根本所在。不同的病毒感染引起不同的疾患，需要不同的抗病毒藥物治療。雖然多年來基因工程和化學合成抗病毒藥物的發展，為臨床使用控制病毒感染的藥物提供了更多的選擇和機會，而目前已被證實有臨床價值的抗病毒藥物還屈指可數，用藥適應證也很有限。尤其是有些慢性病毒感染達到根治目的是很難做到的事。因為病毒是專性細胞內寄生物，它的增殖依賴于宿主細胞的生物合成，某些病毒的核酸直接整合于宿主細胞的基因內。因此，必須根據病毒的特性選擇抗病毒藥物，制定抗病毒治療方針。抗病毒藥物應該選擇性破壞或抑制細胞內外的病毒，而對細胞，至少對未感染細胞不產生致死性損害。所以既對細胞內病毒有抑制作用，達到臨床抗病毒效果，而又不對宿主細胞代謝產生不利影響是較困難的事。另外，抗病毒藥物對保護未感染細胞和感染初期尚未產生明顯病變時療效較好，但一般病毒感染性疾病癥狀缺乏特異性，不易早期診斷，當病毒感染出現臨床癥狀時，機體內病毒增殖已經達到一定程度。例如在流行性感冒和乙型腦炎臨床發病時，大量病毒已在感染細胞內增殖并釋放出來，機體正處在病毒血癥期或病毒血癥后期階段，已經造成了組織損傷，這時應用有效的病毒抑制，盡管還有可能控制病毒進一步增殖和擴散，但往往“為時已晚”，已起不到決定性治療作用了。病毒引起的綜合征有些很常見，又為相對良性或自限性，因此只有治療指數(療效與毒性之比)極高的藥物才能被接受。所以大力開發研制安全有效、選擇性強、使用方便的抗病毒藥物仍是十分艱巨的任務。

核苷類抗病毒藥物是人工合成的核苷酸類似物，其化學結構簡單，便于修飾和合成，是發展最快的抗病毒藥物，相繼研發的一系列新的高效低毒核苷類似物抗病毒藥物。化合物(2R，3R，4S，5R)-2-(4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-甲腈作為一種C-核苷類似物，表現出抗菌、抗病毒和抗腫瘤的特性，具有生物藥用價值，可以作為抗病毒藥物的活性成分，在開發新的抗病毒核苷類藥物有潛在的應用前景。現有化合物(2R，3R，4S，5R)-2-(4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-甲腈的合成方法，由于最終產物可能出現手性分子，因此在合成終產物的前一步，會對產生的手性分子直接進行篩選，然后由篩選出需要的構型的分子，最終合成單一構型的終產物分子，這樣雖然能夠提高最產物分子的純度，但是對原料浪費較為嚴重，產率極低，而且費工費時，極大降低了終產物的生產效率，嚴重制約了化合物(2R，3R，4S，5R)-2-(4-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-甲腈的產業應用和發展。

發明內容

本發明的目的在于提供一種收效高，副產物較少，能夠高效，大規模放量生產的核苷類似物的制備方法。