[發明專利]2，4，7-三取代嘧啶并吲哚化合物抗腫瘤轉移作用

有效

• 申請號: 201911188900.2
• 申請日: 2019-11-28
• 公開（公告）號: CN112851678B
• 公開（公告）日: 2022-04-19
• 發明（設計）人: 徐道華;黃云生;李玉運;謝曉陽
• 申請（專利權）人: 廣東醫科大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P35/04
• 代理公司: 北京植德律師事務所 11780
• 代理人: 關巍;唐華東

本發明涉及一種2，4，7?三取代嘧啶并吲哚結構化合物，其在很低的濃度下能抑制腫瘤細胞遷移和侵襲，效果優于臨床常用藥物順鉑。此外，本發明的化合物還可抑制在腫瘤遷移及侵襲過程中發揮著重要作用的基質金屬蛋白酶相關蛋白的表達。本發明還涉及這類化合物的制備方法，及其在腫瘤的標記、診斷、預防和治療或輔助治療方面的應用。

技術領域

本發明涉及一種2，4，7-三取代嘧啶并吲哚化合物，其制備方法以及在抗腫瘤轉移中的應用。

背景技術

癌癥是嚴重威脅人類健康的重大疾病，大約90％的癌癥相關死亡主要原因為腫瘤轉移。腫瘤轉移主要是指惡性腫瘤細胞脫離原發部位，以直接蔓延、血行轉移、淋巴轉移等方式轉移至繼發組織或器官，繼續生長增殖，形成繼發性腫瘤的過程。這是一個多步驟、多階段和多因素參與的過程。腫瘤轉移是腫瘤患者死亡的最常見原因，也是目前臨床腫瘤治療面臨的重大問題。

乳腺癌目前是女性發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，其發病率高居女性癌癥發病率的首位。腫瘤細胞的高轉移性也是影響乳腺癌患者生存時間的主要因素之一。盡管乳腺癌患者通過放療、化療和外科手術等綜合治療在一定程度上改善了患者的預后情況，但其復發轉移仍然是威脅患者生存的最主要因素。乳腺癌患者一旦出現復發轉移的情況，其中位生存時間約24個月，尤其是發生內臟轉移的患者預后會更差。這不僅給患者造成了嚴重的經濟負擔，也對家庭、社會產生重大影響。因此，尋找抗乳腺癌侵襲轉移的創新性藥物，對改善乳腺癌患者的生存有著重要意義。

本發明涉及的化合物是一種2，4，7-三取代嘧啶并吲哚結構，此化合物在很低的濃度下能抑制腫瘤細胞遷移和侵襲，效果優于臨床常用藥物順鉑。此外，本發明還發現此化合物可抑制在腫瘤遷移及侵襲過程中發揮著重要作用的基質金屬蛋白酶相關蛋白的表達，這對于抑制癌癥轉移具有重要的臨床意義。因此，此化合物在抗腫瘤轉移治療中具有廣闊的應用前景。

發明內容

本發明主要涉及一種2，4，7-三取代嘧啶并吲哚化合物，其制備方法以及在抗腫瘤轉移中的應用。

本發明亦提供用于制備本發明化合物的方法和中間體。

本發明亦提供包含藥學上可接受的載體和本發明的化合物或其異構體、前藥、藥學上可接受的鹽或溶劑化物的至少一種的組合物。

本發明的化合物可用于預防和/或治療癌癥及其相關病癥。

本發明的化合物可用于制備預防和/或治療腫瘤的藥物組合物。

本發明的化合物可用于抑制腫瘤細胞的遷移能力。

本發明的化合物可用于抑制腫瘤細胞的侵襲能力。

本發明的化合物可用于抑制腫瘤細胞中與侵襲相關的蛋白的表達。

本發明的化合物可單獨使用、與本發明的其它化合物聯用或者與一種或多種(優選一至兩種)其它藥物聯用。

本發明的這些特征和其它特征將隨著本公開內容繼續，以展開形式陳述。

附圖說明

圖1化合物XH003對乳腺癌細胞株MCF-7遷移能力的影響

圖2化合物XH003對乳腺癌細胞株MCF-7侵襲的影響

圖3A化合物XH003對乳腺癌MCF-7細胞MMP2、MMP9、MMP12、MMP21和MMP24 蛋白表達的影響：蛋白質免疫印跡(Western blot，WB)顯影拍照結果

圖3B化合物XH003對乳腺癌MCF-7細胞MMP2、MMP9、MMP12、MMP21和MMP24 蛋白表達的影響：蛋白質免疫印跡(Western blot，WB)定量結果(*P0.05，**P0.01vs對照組)

具體實施方式

I.定義