[發明專利]含EGCG防齲齒口腔原位凝膠噴霧劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201911187837.0
• 申請日: 2020-01-14
• 公開（公告）號: CN110876725B
• 公開（公告）日: 2022-09-20
• 發明（設計）人: 祝紅達;徐肖迪;寇先勇;秦湯;張子林
• 申請（專利權）人: 湖北工業大學
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/353;A61K47/24;A61P1/02
• 代理公司: 武漢卓越志誠知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42266
• 代理人: 何京晶

本發明公開了一種含EGCG防齲齒口腔原位凝膠噴霧劑及其制備方法；它包含0.1～5wt％的EGCG、0.1～8wt％的磷脂、0.1～5wt％的表面活性劑、10～35wt％的溫敏型牙齒粘附劑；余量為水。本發明一方面提高了EGGC的穩定性，另一方面增強其生物利用度。最后通過采用原位凝膠作為溫敏型口腔粘附劑，適應口腔的溫度環境，延長在牙齒表面粘附和作用時間，促進EGGC的有效釋放，以增強該發明的抗齲齒效果。

技術領域

本發明涉及醫療技術領域，具體涉及一種含EGCG防齲齒口腔原位凝膠噴霧劑及其制備方法。

背景技術

齲齒是一種口腔常見的細菌性疾病，是人類廣泛流行的一種慢性疾病，尤其在青少年和兒童中發病率高。目前世界衛生組織已將齲齒列為與腫瘤，高血壓并列的3個重點防治疾病之一。近年的研究表明齲齒發病原因與致齲菌在口腔中的生長、產酸及在牙面的黏附和聚集以及菌斑中超氧化物陰離子自由基的濃度等有關，其中致齲菌在牙齒表面粘附聚集是齲齒發生的首要條件，阻斷這一過程就能有效干預齲齒的發生。目前防齲方法主要集中在氟化物防齲、免疫疫苗防齲和天然產物防齲三個方面。氟化物是應用時間最長、最廣泛的防齲方法，通過提高牙釉質對酸的抵抗能力、使脫礦的牙齒再礦化、抑制致齲齒菌生長代謝，達到防治齲齒的目的，然而長期大量的氟會導致中毒、并誘導口腔耐氟菌株的產生；免疫防齲是通過接種疫苗誘導宿主產生唾液特異性抗體影響致齲齒菌在牙齒表面的粘附、定植而達到防齲的目的，而防齲疫苗的藥效性和安全性還有待進一步研究；天然產物抗齲齒效果明顯、安全性好，是防齲齒研究中重點關注的對象，尤其是植物多酚類化合物(如茶多酚、不同來源的原花青素和黃酮類化合物)，其中茶多酚中含量最多且活性最強的多酚物質表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)特有的酚羥基結構使其具有更高氧化能力，能抑制乳酸脫氫酶和致齲因子 (GTF)的活性，降低致齲菌產酸能力、減少致齲菌在牙齒表面的粘附聚集從而抑制致齲菌的生長。由于EGCG結構的特異性，其在人體生理環境中易發生氧化、異構化和降解等化學變化，同時超強的極性使藥物分子不易穿透細胞膜導致其在體內的生物利用度降低。

因此，如何提高EGCG的穩定性及其生物利用度成為其發揮預防齲齒作用需要解決的關鍵問題。現有發明CN109010332A提出的一種基于微晶兒茶素的抑菌制劑，為了保持EGGC的穩定性制備出了微晶兒茶素，但作為抑菌劑分散于水中，無法長時間在口腔中停留，導致其作用時間較短；發明CN108727836A提出的一種具有緩釋EGGC性能的可食生物明膠膜的制備方法，該發明具有緩釋特性，但EGGC釋放度即使在75h后也不超過40％，且明膠膜對于人體不同抑菌環境的適應性較差，無法在有效時間內在人體釋放有效的EGGC成分來抑制細菌生長。

納米制劑技術可通過包裹、吸附或偶聯等方式改變活性成分的理化特性和生物學特性如生物黏附性、緩控釋特性、靶向性等，為天然產物制劑的研制提供了契機。在天然產物開發中引入納米制劑技術，在解決現有天然產物不穩定、順應性差、生物利用度低等問題中具有十分重要的意義。納米囊泡是一種新型的類脂分子層構建的超微囊泡，具有包封率高、穩定性好、藥物被其包埋后能顯著提高自身穩定性的特點。同時采用原位凝膠技術作為牙齒粘附劑，使納米囊泡在口腔噴霧后原位凝膠化(35-37℃)，迅速黏附于口腔和牙齒表面，避免因唾液和吞咽動作導致的藥液損失，延長活性成分在牙齒表面的作用時間。原位凝膠技術具有以下特點：

①快速的溫度響應行為：溶膠-凝膠(凝膠化)轉變時間通常在數秒之內，這種快速的溫度響應行為，有利于藥物的黏附和快速吸收；

②較強黏附作用，可促使活性成分或納米粒較好地黏附于牙齒和牙齦表面，延長活性物質的作用時間；

③刺激性小，低含量藥用輔料即可凝膠化磷脂納米囊泡，對黏膜的刺激性小，有利于制劑長期使用。

發明內容