[發明專利]一種PARP-1抑制劑及其藥物組合物在制備治療眼部疾病的藥物中的應用

在審

• 申請號: 201911177571.1
• 申請日: 2019-11-26
• 公開（公告）號: CN111297858A
• 公開（公告）日: 2020-06-19
• 發明（設計）人: 雷苑;李麗萍;宋毛毛;孫興懷
• 申請（專利權）人: 復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院
• 主分類號: A61K31/4725
• 分類號: A61K31/4725;A61K31/5025;A61K31/473;A61K45/06;A61P27/02;A61P27/06;A61P25/00
• 代理公司: 廣州沃正知識產權代理事務所(普通合伙) 44538
• 代理人: 郭鳳

一種PARP?1抑制劑在制備治療眼部疾病的藥物中的應用，PARP?1抑制劑選自DPQ，BMN 673，PJ34 HCl中的任意一種。本發明還包括實施該應用的方法，以及治療眼壓高的藥物組合物。

發明領域

本發明屬于PARP-1抑制劑領域，具體涉及一種PARP-1抑制劑及其藥物組合物在制備治療眼部疾病中的藥物中的應用。

背景技術

青光眼是全球第一位不可逆致盲性眼病以視盤凹陷性萎縮、視網膜神經節細胞凋亡、神經纖維層變薄和視野缺損為特征，病理性眼壓升高是其主要危險因素。原發性開角型青光眼(primary open angle glaucoma,POAG)發病率最高，但其確切發病機制尚未明確。POAG患者房水流出通道結構正常，其發病機制尚未明確，可能與遺傳等有關。其特點是眼壓升高，房角始終開放，即房水外流受阻于小梁網-Schlemm管系統。如果不加治療，持續的眼內壓(Intraocular pressure，IOP)過高，最終可損害視神經，甚至致盲。青光眼的治療方法主要分為降眼壓藥、視神經保護藥、激光和手術治療。根據歐洲青光眼學會推薦的漸進式治療原則，降眼壓應首選藥物治療，其次才考慮激光或手術治療。

藥物降眼壓策略主要包括減少房水生成與增加房水流出兩個方面。房水(aqueoushumor)循環由睫狀體(ciliary body)產生，經過后房(posterior chamber)、瞳孔(pupil)到達前房(anterior chamber)，經過與Schlemm管鄰接的小梁網流出。90％左右的房水經過這個通路流出，75％的流出阻力位于小梁網與Schlemm管壁。通過對高眼壓CAV1ko小鼠進行不同PARP-1(poly ADP-ribose polymerase，聚ADP核糖聚合酶)抑制劑眼表給藥驗證，PARP-1抑制劑能夠快速降眼壓，且灌注實驗進一步證明PARP-1抑制劑能促進房水流出。

迄今為止，尚無直接針對病因治療的抗青光物藥物，往往需要聯合多種藥物、多次反復用藥才能將患者眼壓控制在目標眼壓范圍內，因此降壓效果有限，且有很多不良反應。因此，尋找和探究針對病因、療效好、副作用低的抗青光眼藥物具有重要意義。

發明內容

本發明要解決的技術問題是：提供療效好、副作用低的抗青光眼藥物，

為解決上述技術問題，本發明采取的技術方案是：使用PARP-1抑制劑降低生物體內的眼壓。

本發明使用三種PARP-1抑制劑DPQ【3,4-Dihydro-5-[4-(1-piperidinyl)butoxyl]-1(2H)-isoquinolinone，3,4-二氫-5-[4-(1-哌啶基)丁氧基]-1(2H)-異喹啉酮】，BMN 673【5-氟-8-(4-氟苯基)-2,7,8,9-四氫-9-(1-甲基-1H-1,2,4-噻唑-5-基)-3H-吡啶并[4,3,2-de]二氮雜萘-3-酮，(他唑來膦)】，PJ 34HCl【N-(5,6-二氫-6-氧代-2-菲啶基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺】，通過增加房水流出率，達到短時間內降壓的目的，成為可能治療青光眼的新型藥物。

Cav1 KO是一種高眼壓青光眼模型小鼠，與野生型C57/B6小鼠(WT小鼠)比，房水外流組織中PARP-1表達增高。PARP-1抑制劑可以降低Cav1 KO小鼠的眼壓和增加經典通路房水外流。林西多明(3-嗎啉基-斯德亞胺，SIN-1)持續點藥誘發的高眼壓小鼠中PARP-1表達增高，應用PARP-1抑制劑可以降低眼壓并且降低PARP-1的表達，SIN-1可以增加豬AAP細胞的跨膜電阻(Transmembrane Resistance，TEER)，應用PARP-1抑制劑例如PJ-34可以降低TEER。

一種PARP-1抑制劑在制備治療眼部疾病的藥物中的應用，PARP-1抑制劑選自DPQ，BMN 673，PJ34 HCl中的任意一種，即以下任一結構：

實現上述應用，包含以下步驟：