[發(fā)明專利]一種GBE1抑制劑夫拉平度及其藥物組合物在制備治療肺腺癌藥物中的應(yīng)用

有效

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• 申請日: 2019-11-25
• 公開（公告）號: CN110876741B
• 公開（公告）日: 2020-09-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李礪鋒;趙杰;張毅;袁永亮;薛文華
• 申請（專利權(quán)）人: 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院
• 主分類號: A61K31/122
• 分類號: A61K31/122;A61P35/00;A61K31/513
• 代理公司: 長沙新裕知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 43210
• 代理人: 趙超

本發(fā)明公開了一種GBE1抑制劑夫拉平度及其藥物組合物在制備治療肺腺癌藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)：夫拉平度可以有效抑制肺腺癌細(xì)胞的增殖，且劑量、時間依賴效應(yīng)明顯，根據(jù)WB和Molecular docking結(jié)果，夫拉平度可能通過抑制GBE1發(fā)揮對肺腺癌細(xì)胞的增殖抑制作用，夫拉平度可能為一種有效的GBE1抑制劑；一種可能參與GBE1通路調(diào)控的化合物五味子酮醇雖然不能直接抑制肺腺癌細(xì)胞的增殖，但是可以增強肺腺癌細(xì)胞對夫拉平度的化療敏感性，因而可以將夫拉平度與五味子酮醇作為一種藥物組合物制備成抗肺腺癌的藥物制劑，用于肺腺癌的治療。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種GBE1抑制劑夫拉平度及其藥物組合物在制備治療肺腺癌藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

糖原分支酶(glucogen branching enzyme 1,GBE1)蛋白分子屬α-淀粉酶家族成員，在人類細(xì)胞中主要參與糖原分支的形成，是糖原形成過程中的主要酶之一。通常認(rèn)為，糖原分支的形成，一方面增加了糖原水溶性，有利于其貯存；另則可以為糖原結(jié)合蛋白提供對接位點，包括糖原代謝相關(guān)酶類和調(diào)節(jié)蛋白等。糖原是細(xì)胞主要的能量儲存物質(zhì)，在結(jié)腸癌、胃癌、甲狀腺癌和膠質(zhì)瘤等多種腫瘤中，糖原的水平均顯著升高。腫瘤細(xì)胞在應(yīng)對營養(yǎng)和氧氣匱乏時，糖原能夠快速地代謝，以提供能量支持，維持細(xì)胞的成活與生存。另外，糖原代謝對于蛋白翻譯后的修飾、生物合成以及抗氧化保護等均具有重要作用。抑制腫瘤細(xì)胞糖原代謝能夠遏制磷酸戊糖途徑、核酸和脂質(zhì)的合成，以及增加活性氧簇的水平，從而引起細(xì)胞周期阻滯，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等(熊偉，GBE1在人腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤中的表達(dá)及干預(yù)實驗研究，第四軍醫(yī)大學(xué)，博士學(xué)位論文，2015-5-1)。

我們研究首次報道了缺氧條件下在原發(fā)性肺癌細(xì)胞中GBE1表達(dá)顯著上調(diào)，并與HIF1α表達(dá)、腫瘤大小、腫瘤分期呈高度正相關(guān)，同時通過整合分析多個數(shù)據(jù)集發(fā)現(xiàn)在肺腺癌而非鱗癌患者中高GBE1表達(dá)組表現(xiàn)出較差的生存率(Li L,Lu J,Xue W,et al.Targetof obstructive sleep apnea syndrome merge lung cancer:based on big dataplatform[J].Oncotarget,2017)。

夫拉平度(FLAP,5,7-二羥基-2-(2-氯苯基)-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基-4-哌啶基]苯并吡喃-4-酮)為一種半合成黃酮，最初來源于一種印度植物，目前已發(fā)現(xiàn)其可以通過抑制周期蛋白激酶(CDK)的活性抑制白血病細(xì)胞、食道和胃癌等腫瘤細(xì)胞的增殖。

五味子酮醇(schizandronol，CAS號61206-02-8)是一種倍半萜類化合物，分子式為C₁₅H₂₂O₂，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下，前期研究發(fā)現(xiàn)其可能參與了GBE1通路的調(diào)控。

但是，目前還未見夫拉平度對GBE1的抑制作用報道，也未見夫拉平度或其藥物組合物對肺腺癌的治療作用報道。基于我們針對夫拉平度及其藥物組合物對肺腺癌治療活性及作用機制的階段性研究成果，特提出本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種GBE1抑制劑夫拉平度及其藥物組合物在制備治療肺腺癌藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明上述目的通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)：

夫拉平度用于制備GBE1抑制劑的醫(yī)藥用途。

夫拉平度用于制備治療肺腺癌的藥物的醫(yī)藥用途。

一種夫拉平度的藥物組合物用于制備治療肺腺癌的藥物的醫(yī)藥用途，該藥物組合物由夫拉平度和增強肺腺癌對夫拉平度化療敏感性的化合物組成。

優(yōu)選地，所述增強肺腺癌對夫拉平度化療敏感性的化合物為五味子酮醇。

一種治療肺腺癌的藥物制劑，活性成分為夫拉平度，經(jīng)藥學(xué)上可以接受的輔料，制成藥學(xué)上可以接受的劑型。