[發明專利]一種吡啶-3-磺酰氯的合成方法

在審

• 申請號: 201911164062.5
• 申請日: 2019-11-25
• 公開（公告）號: CN112830892A
• 公開（公告）日: 2021-05-25
• 發明（設計）人: 魏峰;葛二鵬
• 申請（專利權）人: 常州銳博生物科技有限公司
• 主分類號: C07D213/71
• 分類號: C07D213/71;C07D213/76
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供一種合成吡啶?3?磺酰氯的合成方法。所述的吡啶?3?磺酰氯的合成，是以3?氨基吡啶為起始原料，經過分離出的中間體氟硼酸重氮鹽，再進行磺酰氯化的反應。本方法成本低、產品含量高，操作方便，三廢少，適合工業化放大生產。

技術領域：

本發明涉及藥物化學領域，具體來說，涉及一種吡啶-3-磺酰氯的新的合成方法。

背景技術：

吡啶-3-磺酰氯結構式為：

吡啶-3-磺酰氯是一種重要的醫藥中間體，它廣范應用于藥物的合成，其中最主要用于TAK-438的制備。

關于吡啶-3-磺酰氯的合成，目前主要通過以下路線合成：

路線一：可參考CN201810991672.1的方法：

此路線因用到硫氫化鈉或硫氫化鉀等，雖然成本較低，但工業生產過程中，巰基化合物氣味較重，且第二步需要通氯氣，安全風險較大，以上因素均不利于工業化生產。

路線二：Journal of the American Chemical Society,1992,vol.114,#12,p.4889-4898

此路線第一步用到硫酸或氯磺酸生成吡啶-3-磺酸，第二步用三氯化磷等氯化。此路線首先第一步生成吡啶-3-磺酸時，也會有少量定位到2位或4位，不易分離；其次污染很大，產生很多廢酸水，再次，用到濃硫酸或三氯氧磷等較危險的化學品，安全風險也比較大。

路線三：Organic Process Research and Development,2009,vol.13,#5,p.875–879；CN106432067等

此方法為重氮化反應，中間生成的氯代重氯鹽不穩定，副反應較多，因產品吡啶-3-磺酰氯為無色液體，但磺酰氯在高溫蒸餾時，可能會變質，所以對反應過程純凈度要求較高，也就是說發生反應時不能有副反應，顯然此路線達不到這個要求。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術中的不足，提供一條收率高、綠色環保的一種吡啶-3-磺酰氯的制備方法，主要是對重氮化路線的改進，具體反應方程式如下：

其合成方案，優選步驟如下：

第一步：反應釜中加入3-氨基吡啶，6～10mol/L的稀鹽酸，冷至0～5℃，滴加亞硝酸鈉水溶液，控溫0～5℃，然后滴加氟硼酸鈉水溶液，控溫0～5℃，滴完后在0～5℃下，攪拌30～60分鐘，抽濾，濾餅用6～10mol/L的稀鹽酸淋洗1次，干燥待用。

第二步：氯化亞砜滴加到水，然后降溫至0～5℃左右，滴完后，加入氯化亞銅，把上一步制備的氟硼酸重氮鹽分批加至上述溶液中，控溫0～5℃，然后相同溫度過夜反應，反應完后，二氯甲烷萃取，有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗1次，再用水洗一次，最后用飽和食鹽水洗1次，然后再用無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液濃縮除去二氯甲烷，即得純品。

其中所述的氟硼酸鈉，也可用40％氟硼酸水溶液代替。其中第一步所述的3-氨基吡啶、亞硝酸鈉、氟硼酸鈉或40％氟硼酸、稀鹽酸的摩爾比為1:(1.0～1.2):(1.0～1.3):(3～4)；第二步所述的氟硼酸重氮鹽、氯化亞砜、氯化亞銅的摩爾比為1:(2～2.2):(0.005～0.01).其中所述第一步及第二步反應溫度均控制在0～5℃。

本發明與現有技術相比，其優勢在于：