[發明專利]一種抗腫瘤活性化合物的制備方法與應用

在審

• 申請號: 201911163266.7
• 申請日: 2019-11-22
• 公開（公告）號: CN110964055A
• 公開（公告）日: 2020-04-07
• 發明（設計）人: 李法輝;宋偉國;岳向國;楊春程
• 申請（專利權）人: 濰坊醫學院;山東道一醫藥科技有限公司;山東道箴醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07F7/22
• 分類號: C07F7/22;A61P35/00
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 孟雪

一種抗腫瘤活性化合物及其制備方法與應用，結構式如下，制備方法為：向反應容器中加入1.0mmol的H₃tmapob、1.0mmol的乙醇鈉、2.0mmol的二丁基二氯化錫、20～50mL的甲醇，60℃下攪拌5～7小時，旋轉蒸發，得到淡黃色粉末狀固體；用二氯甲烷?正己烷重結晶，得到淡黃色透明晶體，即為該抗腫瘤化合物；其中，二氯甲烷與正己烷的體積比為10∶1～6∶1。與目前普遍使用的鉑類抗癌相比，所述抗腫瘤活性化合物具有抗人絨毛膜癌細胞活性高、脂溶性好、成本低、制備方法簡單等特點，為開發抗癌藥物提供了新途徑。其中，n?Bu表示正丁基。

技術領域

本發明涉及一種新抗腫瘤活性化合物，及其制備方法，以及該化合物在制備抗癌藥物中的應用，尤其是用于抗絨毛膜癌的應用。

背景技術

絨毛膜癌，簡稱絨毛癌，是一種高度惡性的腫瘤，繼發于葡萄胎、流產或足月分娩以后。其發病情況大約為0.0001％～0.36％，少數可發生于異位妊娠后，多為生育年齡婦女。偶爾發生于未婚婦女的卵巢稱為原發性絨毛膜癌，與身體其他惡性腫瘤一樣，由自身正常體細胞惡變而來，是一種人體罕見的腫瘤。葡萄胎排出后或產后、流產后陰道不規則流血是絨癌最常見的癥狀。流血量多少不定，多者可導致休克；流血呈持續性或斷續性，由于反復流血，多數患者表現嚴重貧血或感染。腫瘤侵入子宮肌壁間，而子宮內膜病變較輕者無陰道流血，或有幾次正常月經后才出現陰道出血；婦科檢查時可發現陰道分泌物呈暗色、惡臭，子宮變大增大變軟，有時也可出現黃素囊腫。如果腫瘤突破子宮漿膜層可發生轉移，根據轉移的不同，可出現不同癥狀。絨毛膜癌主要以血行轉移，所以全身各器官均可受累，其中肺部轉移的發生率占第一位，因此肺部出現較早并多見，咳血是較早出現的癥狀，也可以出現胸痛、呼吸困難，甚至胸腔積液、積血等征象。陰道轉移灶的部位同惡心葡，癌細胞經子宮靜脈逆行至陰道靜脈處，局部可見紫藍色結節，破潰后引起大出血，易造成感染。腦轉移多繼發于肺轉移之后，是絨癌患者最常見的死亡原因之一。目前對于絨毛膜癌的治療以化療為主，手術為輔，但是這些手段治療費用高，而且會對患者的身體造成比較大的傷害。因此，開發一種有效治療絨毛膜癌的藥物化合物是本領域亟需解決的技術難題。

E.Frankland于1894年首次合成了有機錫化合物Et₂SnI₂，該舉揭開了有機錫化學研究的發展序幕，1980年Crowe提出并詳細研究了鹵代有機錫配合物的抑制白血病細胞活(Chem.-Biol.Interactions，32(1980)171—178)，有機錫化合物受到了世人的關注并快速發展起來。許多新的有機錫化合物結構以及相關的性質被人們研究和發現。而國內關于有機錫的化學研究始于1966年，在80年代以后才開始崛起，關于有機錫化學的報道口益增多。至今，在金屬有機配合物這一有機與無機化學交叉學科中，有機錫化合物作為主族金屬的重要代表己得到了深入和廣泛的發展，其研究與應用領域都在不斷的擴大，其中包括工業、農業、醫用、生態等。隨著現代化儀器設備的開發，人們對有機錫化合物的了解不斷深入，使得有機錫化合物從實驗室走向工業化生產。有機錫羧酸酯是有機錫化學中一類重要的化合物。1991年，Abdelkader Meriem報道了機錫羧酸酯化合物[(CH₃CONH-PhCOO)(CH₃CH₂CH₂CH₂)₂Sn]₂O(CAS：135302-75-9)和[(CH₃NH-PhCOO)(CH₃)₂Sn]₂O(CAS：135302-76-0)對于乳腺癌和結腸癌抑制活性高于順鉑(Bulletin des Societes Chimiques Belges(1991)，100(5)，367-74)。這使有機錫羧酸酯化合物成為即順鉑作為抗癌藥物之后又一奪人眼球的金屬抗癌藥物。自此之后，對于有機羧酸酯的合成、結構種類、反應性質、生物活性及機理的相關研究越來越多，并取得了豐碩的成果。人們發現通過改變羧酸配體的類型和結構等途徑，可以得到結構豐富多樣的有機羧酸酯。