[發明專利]一種芳香羧酸酯化合物的制備方法與應用

在審

• 申請號: 201911162790.2
• 申請日: 2019-11-22
• 公開（公告）號: CN110964054A
• 公開（公告）日: 2020-04-07
• 發明（設計）人: 李法輝;王穎;宋偉國
• 申請（專利權）人: 濰坊醫學院;山東道一醫藥科技有限公司;山東道箴醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07F7/22
• 分類號: C07F7/22;A61P35/00;A61P13/08
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 孟雪

一種新型芳香羧酸酯化合物及其制備方法與應用，結構式如下，制備方法為：向反應容器中加入1.0mmol的H₃tmapob、1.0mmol的乙醇鈉、1.0mmol的二丁基二氯化錫、20～50mL的二氯甲烷，30℃下攪拌5～7小時，旋轉蒸發，得到淡黃色粉末狀固體；用二氯甲烷?乙醚重結晶，得到淡黃色透明晶體，即為該羧酸酯化合物；其中，二氯甲烷與乙醚的體積比為8∶1～6∶1。與目前普遍使用的鉑類抗癌相比，所述新型芳香羧酸酯化合物具有抗人前列腺癌細胞活性高、脂溶性好、成本低、制備方法簡單等特點，為開發抗癌藥物提供了新途徑。其中，n?Bu表示正丁基。

技術領域

本發明涉及一種新型芳香羧酸酯化合物，及其制備方法，以及該化合物在制備抗癌藥物中的應用，尤其是用于抗前列腺癌的應用。

背景技術

前列腺癌是指發生在前列腺的上皮性惡性腫瘤。根據世界衛生組織國際癌癥研究機構最新統計，2018年新診斷的前列腺癌患者為130萬，約占新增癌癥病例總數的15％，是全球范圍內男性第二位最常見的癌癥。前列腺癌病理類型上包括腺癌(腺泡腺癌)、導管腺癌、尿路上皮癌、鱗狀細胞癌、腺鱗癌，多起源于前列腺的周邊帶，起病較為隱匿，生長較為緩慢，因此早期前列腺癌可無任何預兆癥狀，僅僅是篩查時發現血清PSA值升高和(或)直腸指檢發現前列腺異常改變。而一旦出現癥狀，常屬較晚期的進展性前列腺癌，即我們常說的轉移性前列腺癌。早期前列腺癌預后極佳，5年生存率一般超過90％，而轉移性前列腺癌的預后較差，5年生存率小于10％。因此在癌細胞在機體內擴散和轉移之前快速高效的抑制前列腺癌細胞的生長是治療前列腺癌的關鍵。目前，前列腺癌的治療方法不多，有放射療法，化學藥物療法和手術切割。其中化療最為常見，但存在諸多問題，主要集中在以下兩個方面：1.很多已開發的藥物可以抑制前列腺癌的生長，但前列腺癌患者長期只服用一種藥物，機體容易產生耐藥性，效果不佳；2.絕大部分臨床藥物的用藥有效劑量高，造成機體免疫系統的破壞，不適宜老年前列腺癌患者。因此尋找一種新的抗前列腺癌的藥物對前列腺癌的臨床治療具有重要的臨床意義。

E.Frankland于1894年首次合成了有機錫化合物Et₂SnI₂，該舉揭開了有機錫化學研究的發展序幕，1980年Crowe提出并詳細研究了鹵代有機錫配合物的抑制白血病細胞活(Chem.-Biol.Interactions，32(1980)171-178)，有機錫化合物受到了世人的關注并快速發展起來。許多新的有機錫化合物結構以及相關的性質被人們研究和發現。而國內關于有機錫的化學研究始于1966年，在80年代以后才開始崛起，關于有機錫化學的報道口益增多。至今，在金屬有機配合物這一有機與無機化學交叉學科中，有機錫化合物作為主族金屬的重要代表己得到了深入和廣泛的發展，其研究與應用領域都在不斷的擴大，其中包括工業、農業、醫用、生態等。隨著現代化儀器設備的開發，人們對有機錫化合物的了解不斷深入，使得有機錫化合物從實驗室走向工業化生產。有機錫羧酸酯是有機錫化學中一類重要的化合物。1991年，Abdelkader Meriem報道了機錫羧酸酯化合物[(CH₃CONH-PhCOO)(CH₃CH₂CH₂CH₂)₂Sn]₂O(CAS：135302-75-9)和[(CH₃NH-PhCOO)(CH₃)₂Sn]₂O(CAS：135302-76-0)對于乳腺癌和結腸癌抑制活性高于順鉑(Bulletin des Societes Chimiques Belges(1991)，100(5)，367-74)。這使有機錫羧酸酯化合物成為即順鉑作為抗癌藥物之后又一奪人眼球的金屬抗癌藥物。自此之后，對于有機羧酸酯的合成、結構種類、反應性質、生物活性及機理的相關研究越來越多，并取得了豐碩的成果。人們發現通過改變羧酸配體的類型和結構等途徑，可以得到結構豐富多樣的有機羧酸酯。

現有技術表明，有機錫羧酸酯對惡性腫瘤具有良好的治療效果。目前研究中報到出有機錫羧酸酯對于多種腫瘤具有抑制作用，但是鮮有對前列腺癌有效抑制的相關報道。