[發(fā)明專利]腫瘤微環(huán)境與氧化還原逐級響應(yīng)性納米遞藥系統(tǒng)的制備方法及應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201911152720.9
• 申請日: 2019-11-22
• 公開（公告）號: CN110882396B
• 公開（公告）日: 2022-07-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張邦樂;賈奕揚(yáng);何煒;王偉;周四元;蔡澤東;賈舟延
• 申請（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)
• 主分類號: A61K47/60
• 分類號: A61K47/60;A61K47/58;A61K33/243;A61P35/00;B82Y5/00;B82Y30/00;B82Y40/00
• 代理公司: 西安文盛專利代理有限公司 61100
• 代理人: 佘文英

本發(fā)明公開了一種腫瘤微環(huán)境與氧化還原逐級響應(yīng)性納米遞藥系統(tǒng)的制備方法及應(yīng)用，涉及高負(fù)載順鉑高分子前體藥物及雙端醛基化聚乙二醇交聯(lián)順鉑納米遞藥系統(tǒng)的制備，可用于腫瘤的治療。本發(fā)明以聚乙烯亞胺為骨架，選用含有氧化還原響應(yīng)性二硫鍵的胱胺與丁二酸酐反應(yīng)后與順鉑絡(luò)合得到順鉑配合物。所得順鉑配合物與聚乙烯亞胺共價結(jié)合得到高負(fù)載量的順鉑高分子前體藥物，外層再采用雙端醛基化聚乙二醇進(jìn)行交聯(lián)，得到具有腫瘤微環(huán)境與氧化還原逐級響應(yīng)性順鉑納米遞藥系統(tǒng)。與傳統(tǒng)化療藥物順鉑相比，本發(fā)明可實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞外微環(huán)境聚乙二醇外殼脫除和細(xì)胞內(nèi)氧化還原逐級響應(yīng)性釋藥，保證了順鉑遞藥系統(tǒng)的有效攝取和藥物在腫瘤內(nèi)的響應(yīng)釋放，從而更好地發(fā)揮其抗腫瘤作用，具有良好的臨床治療應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種負(fù)載順鉑的腫瘤微環(huán)境與氧化還原逐級響應(yīng)性納米遞藥系統(tǒng)的制備方法，該類納米遞藥系統(tǒng)可用于腫瘤的治療。

背景技術(shù)

順鉑(Cisplatin，cis-diamminedichloroplatinum(II)，CDDP)是經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市的鉑類抗腫瘤化療藥物，是目前治療多種實(shí)體瘤的一線治療藥物，在臨床治療中顯示了較好的抗腫瘤效果。順鉑進(jìn)入細(xì)胞后，通過交聯(lián)DNA，抑制DNA的復(fù)制而引發(fā)腫瘤細(xì)胞的凋亡和壞死。由于順鉑抑制DNA復(fù)制作用是非特異性的，因此順鉑具有較強(qiáng)的全身毒副作用，如腎損害，神經(jīng)毒性，骨髓毒性，貧血等，其嚴(yán)重的毒副反應(yīng)和易產(chǎn)生腫瘤耐藥限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。因此，對順鉑進(jìn)行藥物化學(xué)和制劑學(xué)改造，提高其治療效果，并降低毒副作用具有重要的臨床應(yīng)用價值。

抗腫瘤納米遞送系統(tǒng)能夠避免間歇給藥的血藥濃度峰谷變化，并通過改變藥物體內(nèi)分布提高選擇性和抗腫瘤效果，減少藥物對腫瘤外組織的毒副作用，已經(jīng)成為順鉑研發(fā)領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。但是目前報道的順鉑納米遞藥系統(tǒng)大多具有鉑負(fù)載量低、載體材料用量大，納米粒易被機(jī)體血液循環(huán)中網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)清除、難以到達(dá)腫瘤部位，藥物釋放可控性差等問題。

已有研究證實(shí)，納米遞藥系統(tǒng)的聚乙二醇(PEG)化可以“掩蓋”納米粒不受宿主免疫系統(tǒng)的影響，降低免疫原性和抗原性，并通過減少血液循環(huán)中網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)巨噬細(xì)胞的識別和清除來延長其循環(huán)時間，增加納米遞藥系統(tǒng)借助EPR效應(yīng)向腫瘤組織的不斷蓄積，增強(qiáng)藥物對腫瘤部位的靶向性。但傳統(tǒng)PEG修飾納米粒引起血液循環(huán)中巨噬細(xì)胞攝取減少的同時，也同樣導(dǎo)致腫瘤組織中腫瘤細(xì)胞對納米粒攝取的減少，阻礙藥物進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮藥理作用，抗腫瘤作用得到一定程度的消弱。而且，一般的單端聚乙二醇(PEG)化修飾，無法有效壓縮納米遞藥系統(tǒng)的粒徑，腫瘤靶部位有效累積能力較差[Biomacromolecules,2017,18,1342-1349]。因此，采用有效的聚乙二醇(PEG)化修飾方法、適時對遞藥系統(tǒng)的聚乙二醇修飾進(jìn)行脫除，對其效應(yīng)發(fā)揮具有重要意義。

聚乙烯亞胺(PEI)是一類陽離子聚合物，其結(jié)構(gòu)中含有大量的氨基基團(tuán)，易于化學(xué)修飾，可實(shí)現(xiàn)藥物的高負(fù)載化，且PEI特有的“質(zhì)子海綿效應(yīng)”有利于納米遞送載體從溶酶體中逃逸，將藥物釋放至細(xì)胞質(zhì)中，降低溶酶體對藥物的降解，從而提高其治療效果。本課題組前期以聚乙烯亞胺為骨架，利用其豐富的氨基基團(tuán)實(shí)現(xiàn)了順鉑的高負(fù)載，得到含有氧化還原響應(yīng)性二硫鍵的順鉑高分子前體藥物。該順鉑高分子前體藥物可利用谷胱甘肽(GSH)在細(xì)胞內(nèi)外濃度的巨大差異，使其在細(xì)胞外環(huán)境里保持穩(wěn)定，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)高GSH環(huán)境中發(fā)生斷裂釋放順鉑，實(shí)現(xiàn)藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的快速釋放，產(chǎn)生刺激響應(yīng)特性。