[發明專利]一種比阿培南和/或有關物質的檢測方法

有效

• 申請號: 201911150600.5
• 申請日: 2019-11-21
• 公開（公告）號: CN110907548B
• 公開（公告）日: 2022-09-27
• 發明（設計）人: 趙敬丹;張含智;丁穎;劉浩;秦峰
• 申請（專利權）人: 上海市食品藥品檢驗研究院
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02;G01N30/34
• 代理公司: 上海申新律師事務所 31272
• 代理人: 俞滌炯

本發明涉及一種比阿培南和/或有關物質的檢測方法，所述檢測方法為正相色譜法，采用由有機溶劑和緩沖鹽水溶液組成的流動相進行等度洗脫；其中，所述有關物質為比阿培南母核、側鏈、比阿培南縮合物、開環物、二聚體A、二聚體B、比阿培南氨甲酰開環物中的至少一種；所述有機溶劑為乙腈或甲醇?乙腈的混合溶液；所述緩沖鹽為磷酸、醋酸或甲酸的鈉鹽、鉀鹽、銨鹽中的至少一種。本發明的檢測方法，操作簡便快捷，可高效、快速、精確測定比阿培南藥物中有效物質和具體各種雜質的含量，可為評價比阿培南生產工藝或產品質量及制劑儲存等方面提供技術依據；可實現二聚體雜質和其他工藝雜質及降解雜質的同時監測，提高試驗及質量評價效率，降低試驗成本。

技術領域

本發明涉及藥物分析領域，尤其涉及一種比阿培南和/或有關物質的檢測方法。

背景技術

比阿培南(Biapenem)是一種碳青霉烯類合成抗生素，由美國惠氏(Wyeth)研制，2001年11月授權日本明治制果株式會社(Meiji Seika)生產，注射用比阿培南于2002年6月首次在日本上市，2008年在我國上市。臨床上主要用于治療由敏感細菌引起的敗血癥、肺炎、腎盂腎炎等，主要不良反應為皮疹/皮膚瘙癢、惡心、嘔吐以及腹瀉等。

比阿培南原料多以比阿培南母核(MAP)與單硫側鏈制得比阿培南縮合物，再去保護基而得。注射用比阿培南為原料直接無菌分裝得到，其雜質可能包括母核、側鏈、縮合物等工藝雜質及制劑或儲存過程中降解產生的開環物及聚合物等等。比阿培南及注射用比阿培南在各國藥典中均未收載，現法定檢驗標準均為國家藥品監督管理局標準。目前，文獻及法定檢驗標準對于比阿培南及其制劑的檢測方法主要集中在反相高效液相色譜體系，采用十八烷基硅烷鍵合硅膠或辛烷基硅烷鍵合硅膠為固定相，流動相體系或采用較低比例的有機相，既需要采用親水的色譜填料，同時難以洗脫比阿培南母核等強保留雜質；或采用離子對試劑，增加了后續雜質在線鑒定的難度；且較少方法在一個色譜系統中同時控制聚合物雜質。

比阿培南為兩性離子化合物，且結構中含有較多極性基團，在反相色譜體系中保留較弱，需要采用低初始比例的有機相或采用離子對試劑增加保留，結合試驗操作，現有比阿培南原料及其制劑分析方法具有如下缺點：1)流動相初始比例為2％～3％，需要采用親水的色譜填料，同時難以洗脫比阿培南母核等強保留雜質；2)流動相中采用離子對試劑時，基線噪音較大，影響檢測靈敏度；同時影響后續雜質的結構鑒定等工作；3)在一個色譜系統中，難以同時檢測二聚體雜質。

因此，建立一種靈敏、專屬、高效、具有較強洗脫能力的分析方法，用于考察、評價及篩選比阿培南原料質量進而提高其后續制劑質量，是本領域技術人員急需解決的問題。

發明內容

本發明為解決現有技術問題，提出一種比阿培南和/或有關物質的檢測方法。采用正相液相色譜系統可以實現比阿培南和/或有關物質的檢測，使比阿培南與雜質、雜質與雜質實現良好的基線分離的同時，能夠分離、檢測到盡可能多的雜質，其測定結果準確，并能同時測定比阿培南有關物質和聚合物雜質的含量；為評價比阿培南生產工藝或產品質量及制劑儲存等方面提供技術依據。

為實現上述目的，本發明采用以下技術方案：

本發明是提供了一種比阿培南和/或有關物質的檢測方法，所述檢測方法為正相色譜法，采用由有機溶劑和緩沖鹽水溶液組成的流動相進行等度洗脫；

其中，所述有關物質為比阿培南母核、側鏈、比阿培南縮合物、開環物、二聚體A、二聚體B、比阿培南氨甲酰開環物中的至少一種；

所述有機溶劑為乙腈或甲醇-乙腈的混合溶液；

所述緩沖鹽為磷酸、醋酸或甲酸的鈉鹽、鉀鹽、銨鹽中的至少一種。

進一步地，所述緩沖鹽為磷酸二氫銨。

進一步地，所述流動相中所述有機溶劑的體積比為50-90％，所述緩沖鹽水溶液中緩沖鹽的濃度為2-20mmol·L^-1。