[發明專利]一種α-氨基-γ-丁內酯及其鹽的制備方法

在審

• 申請號: 201911147154.2
• 申請日: 2019-11-21
• 公開（公告）號: CN110878071A
• 公開（公告）日: 2020-03-13
• 發明（設計）人: 張耀謀;鄧國為;單志煒;王忠耀
• 申請（專利權）人: 華南農業大學
• 主分類號: C07D307/33
• 分類號: C07D307/33
• 代理公司: 深圳市創富知識產權代理有限公司 44367
• 代理人: 涂柳曉

本發明公開了一種α?氨基?γ?丁內酯及其鹽的制備方法，該方法反應溫和、操作簡單且收率高，同時通過本發明所述的制備方法制得的副產品甲基苯甲硫醚類化合物可以通過通鹵素等方法回收為對應的芐鹵，回收率為72.9％，大大降低了試劑生產成本。所述制備方法，包括以下步驟：在有機溶液中使用蛋氨酸與芐鹵類試劑反應的得到α?氨基?γ?丁內酯及其鹽。

技術領域

本發明涉及α-氨基-γ-丁內酯的制備領域，尤其是一種α-氨基-γ-丁內酯及其鹽的制備方法。

背景技術

α-氨基-γ-丁內酯及其鹽作為醫藥和農藥的制造中間體，具有很大的市場空間。例如，US2010/0189687的方案69和70中記載了使用α-氨基-γ-丁內酯作為細胞色素P450單加氧酶抑制劑的中間體。

另外，在Tetrahedron Letters,Vol.50,p.5067-5067,(2009)和CN 103282355 A等輔助資料中記載了通過蛋氨酸和氯乙酸反應而進行的α-氨基-γ-丁內酯及其鹽的制造方法。具體而言，是水為主要溶劑，加入蛋氨酸與氯乙酸反應，用二氯甲烷洗滌幾次后蒸餾取溶劑，在加入濃鹽酸或者吹入氯化氫氣體，得到α-氨基-γ-丁內酯鹽酸鹽。

但是利用這些方法收率只能得到60％左右且由于加入的氯乙酸類試劑為強酸，對反應器皿，輸送管路的損耗很大，而且氯乙酸類試劑水溶解度很高，對最后的提純有一定的難度。

發明內容

本發明旨在提供一種α-氨基-γ-丁內酯及其鹽的制備方法，該方法反應溫和、操作簡單且收率高，同時通過本發明所述的制備方法制得的副產品甲基苯甲硫醚類化合物可以通過通鹵素等方法回收為對應的芐鹵，回收率為72.9％，大大降低了試劑生產成本。

為實現上述目的，本發明提供的技術方案是：一種α-氨基-γ-丁內酯及其鹽的制備方法，包括以下步驟：在有機溶液中使用蛋氨酸與芐鹵類試劑反應的得到α-氨基-γ-丁內酯及其鹽。所述反應溫度為35～120℃，優選65～95℃。

所述有機溶液是含33％的醇類溶劑或醚類溶劑或酸性溶劑或含氮溶劑與66％水的混合溶液。所述醚類溶劑為四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲密、1,4-二噁烷、1,3-二氧戊環和/或二氧六環。所述酸性溶劑為甲酸、乙酸、丙酸和/或乳酸。所述含氮溶劑為乙腈和/或N,N二甲基甲酰胺。所述醇類溶劑為甲醇。

所述芐鹵類試劑為芐氯和/或芐溴及其苯環取代衍生物。

所述蛋氨酸為外消旋體D體與L體的混合物、L體和D體中的任意一種。

所述芐鹵類試劑的用量為蛋氨酸摩爾當量的0.5～2.0倍摩爾當量的；優選0.9～1.3倍摩爾當量。

所述有機溶液的用量為蛋氨酸重量份的5～50倍當量重量，優選5～10倍當量重量。

以下將對以鹽的形式離析α-氨基-γ-丁內酯的方式進行了補充說明，但也可以將得到的鹽例如用堿等進行分解而得到游離的α-氨基-γ-丁內酯：

此外，在反應混合物中，α-氨基-γ-丁內酯與高絲氨酸有時以平衡混合物的形式存在，此時，如后述那樣，使α-氨基-γ-丁內酯的鹽結晶化，將鹽析出反應體系外，從而使平衡移動，能以良好的收率得到α-氨基-γ-丁內酯。

另外，將光學活性蛋氨酸作為原料來制造光學活性α-氨基-γ-丁內酯及其鹽時，通過使反應混合物的pH為弱酸性而幾乎不引起異構化和α-氨基-γ-丁內酯及其鹽向高絲氨酸的水解反應，能夠制造高光學純度的α-氨基-γ-丁內酯及其鹽。所述pH為1～7，優選3～6?？刹捎锰砑右宜?、丙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、鹽酸和硫酸等調節pH。