[發明專利]一種用于治療骨關節炎的藥物復方制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201911136558.1
• 申請日: 2019-11-19
• 公開（公告）號: CN110721308B
• 公開（公告）日: 2023-08-01
• 發明（設計）人: 黃石書;寧寧;陳佳麗;李佩芳;吳迪偉;尤炫合
• 申請（專利權）人: 四川大學華西醫院
• 主分類號: A61K38/19
• 分類號: A61K38/19;A61K9/08;A61K47/36;A61P19/02;A61P19/08;A61P19/04;A61P29/00
• 代理公司: 成都市集智匯華知識產權代理事務所(普通合伙) 51237
• 代理人: 沈璐蓓

本發明公開了一種用于治療骨關節炎的藥物復方制劑，所述復方制劑優選為復方注射劑，包括神經導向因子Sema和玻璃酸鈉注射液，所述神經導向因子Sema在玻璃酸鈉注射液中的濃度為4?9μg/mL，在優選實施方式中，所述神經導向因子Sema選自Sema?3a蛋白。臨床試驗結果證明，神經導向因子Sema?3a蛋白與玻璃酸鈉注射液聯合制備的注射劑對早期退行性骨關節炎患者的治療效果優于玻璃酸鈉注射液單獨治療。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及一種用于治療骨關節炎的藥物復方制劑及其制備方法。

背景技術

骨關節炎(OA)是指以軟骨丟失及伴有關節周圍骨反應為特點的一種滑膜關節病，又稱骨關節病、退行性骨關節病、肥大性或增生性關節炎等，是全球范圍內最常見的風濕性疾病。骨關節炎是由于增齡、肥胖、勞損、創傷、關節先天性異常、關節畸形等諸多因素引起的關節軟骨退化損傷、關節邊緣和軟骨下骨反應性增生。骨關節炎是中老年人群中最常見的關節疾病，調查研究顯示，60歲以上的人群中患病率可達50％，75歲以上人群中則達80％，該病致殘率高達53％，調查顯示，骨關節炎已成為老年人致殘頭號殺手。

骨關節炎病癥大多起病隱襲，進展緩慢，受累關節可間斷出現輕中度鈍痛，且所述病癥可因過度活動、氣候變化等原因誘發或加重，嚴重者癥狀體征明顯且持續不緩解，甚至出現關節畸形、功能障礙。

骨關節炎的治療目的是減輕癥狀，延緩關節結構改變，維持關節功能，提高生活質量。2000年ACR制定的OA治療指南以及歐洲風濕病學會聯盟(EULAR)對膝OA治療的建議基本都是三個方面，即非藥物治療、藥物治療、手術治療。其中，在藥物治療中非甾體抗炎藥(NSAIDs)是一類化學結構不同的具有抗炎、止痛、解熱等功能的非類固醇藥物，常用于骨關節炎的治療。值得注意的是，一些試驗觀察到某些NSAIDs抑制軟骨合成，加速軟骨退化，此外，口服非甾體抗炎藥經常會導致胃腸道問題(尤其是對于老年患者)，長期使用通常伴有腎臟、肝臟和其他功能異常。除了NSAIDs，類固醇類藥物由于可迅速改善癥狀而經常應用于骨關節炎治療，但頻繁使用類固醇藥物可能損害關節，所以應慎重考慮類固醇注射治療。其次，使用透明質酸注射液關節腔內注射，即粘彈性補充療法在治療骨關節炎病癥中越來越普遍，在中國銷售的關節腔內注射制劑含雞冠花來源的透明質酸鈉，平均分子量為800,000道爾頓。其雖然具有緩解疼痛、抗炎特性、改善關節活動度、暫無嚴重藥物不良反應等效應，但卻無法抑制骨關節炎進程且僅對早期骨關節炎有效。

Semaphorin蛋白家族是一類以半胱氨酸富集區域為特征的一組分泌型或膜相關的蛋白家族,最初作為影響神經發育的神經軸突導向因子而被發現，Semaphorin是一大類分泌型或跨膜型糖蛋白分子，參與機體多項重要生理過程的調節，包括調控神經系統的軸突發育、血管形成、骨分化、心血管發育等。根據其組成特點將其分為8型，其中有部分家族蛋白分子參與免疫功能的調節從而將其命名為Immune?Semaphorin，如Semaphorin?4D(Sema4D，又名CD100)、Semaphorin?3A(Sema3A)、和Semaphorin?7A(Sema7A)等。其中，Sema3A最早被發現，也是最經典的Sema家族成員之一，可調控和引導神經軸突的生長。近年來研究發現Sema3A除發揮神經軸突導向作用外，還與細胞遷移、腫瘤生長、血管生成、骨代謝及免疫調節等多種機體的病理生理現象密切相關。

非專利文獻“Semaphorin?3A在類風濕關節炎患者血清及外周血單個核細胞中的表達及意義”中提到Semaphorin3A(Sema3A)在類風濕關節炎(RA)患者外周血及血清中的表達水平，探討Sema3A在RA發病機制中的作用。結果顯示RA患者血清Sema3A水平顯著高于健康人，且血清Sema3A水平與血小板計數、ESR、IgM、類風濕因子、HRF-IgG呈正相關。

非專利文獻“骨改建中潛在的作用靶點-信號素Sema3A的研究進展”中研究證明Sema3A具有促進成骨細胞生成以及同時抑制破骨細胞生成的功能，且骨折愈合與神經纖維長入骨痂密切相關，神經生長導向因子Sema3A可通過調控感覺神經纖維長入調節骨量代謝。