[發(fā)明專利]一種蛋白溶栓藥物仿生納米遞藥系統(tǒng)及其應(yīng)用

在審

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• 申請日: 2019-11-19
• 公開（公告）號: CN112823791A
• 公開（公告）日: 2021-05-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陸偉躍;王松立;王睿峰;謝操
• 申請（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K47/46;A61K45/00;A61P7/02;A61K38/48;B82Y5/00;A61K9/51;A61K47/34
• 代理公司: 上海元一成知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域，涉及一種蛋白溶栓藥物仿生納米遞藥系統(tǒng)，具體涉及一種生物膜包覆的蛋白溶栓藥物納米遞藥系統(tǒng)及其制備與應(yīng)用。本發(fā)明以載蛋白溶栓藥物納米粒作為骨架內(nèi)核支撐填充于生物膜囊中制得生物相容性好、體循環(huán)時(shí)間長、可靶向病灶部位遞藥的蛋白溶栓藥物仿生納米遞藥系統(tǒng)，該遞藥系統(tǒng)能有效提高藥物的溶栓效果，降低全身出血等副作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域，涉及一種蛋白溶栓藥物仿生納米遞藥系統(tǒng)，以及該遞藥系統(tǒng)的制備與在治療動(dòng)脈血栓疾病中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

血栓性疾病嚴(yán)重危及人類健康和生命，包括缺血性腦中風(fēng)、心肌梗死、肺血栓栓塞等許多常見病和多發(fā)病，已成為繼腫瘤之后又一個(gè)高死亡率疾病。立即檢測和施用溶栓藥物是提高患者生存率和降低發(fā)病率的最佳途徑，從20世紀(jì)80年代起，溶栓藥物開始應(yīng)用于血栓栓塞性疾病的治療，臨床上溶栓藥物從第一代的鏈激酶和尿激酶，發(fā)展到目前的瑞替普酶和替奈普酶，在特異性、半衰期、溶栓效率等方面都有了明顯的提高。然而臨床溶栓藥物經(jīng)過幾十年的發(fā)展依然不能避免出血等副作用的發(fā)生。目前有針對性的治療策略如溶栓導(dǎo)管等費(fèi)用昂貴，并且受到早期藥物的限制，藥物濃度也不易控制。因此，溶栓藥物所涉及的有效性和潛在不良反應(yīng)仍存在許多問題需要解決。

有關(guān)于溶栓的研究顯示，通過將溶栓藥物包裹在靶向納米載體中來降低脫靶帶來的安全性問題和增加其在血液的循環(huán)時(shí)間，或用能與血栓組成成分(血小板或纖維蛋白)特異性結(jié)合的抗體或配體與溶栓藥物偶聯(lián)來提高溶栓效果，但是，溶栓藥物的靶向遞送是依賴外源性短肽修飾來實(shí)現(xiàn)的，例如脂質(zhì)體表面修飾RGD來實(shí)現(xiàn)血小板特異性靶向；有研究顯示，外源性短肽的引入會造成免疫系統(tǒng)的激活，增加巨噬細(xì)胞對遞藥系統(tǒng)吞噬而降低其生物半衰期，進(jìn)而影響溶栓效果；而抗體或配體修飾溶栓藥物分子，也可能會影響其活性，并且可能造成血漿快速誘導(dǎo)的失活或清除。

基于現(xiàn)有技術(shù)現(xiàn)狀，本發(fā)明擬提供一種蛋白溶栓藥物的仿生納米遞藥系統(tǒng)，本發(fā)明的遞藥系統(tǒng)中，蛋白溶栓藥物與一定的載體材料制成納米內(nèi)核，表面再包覆生物膜。該蛋白溶栓藥物仿生納米遞藥系統(tǒng)的生物相容性好，可將藥物靶向遞送至血栓部位，提高血栓部位的藥物濃度和溶栓效果，同時(shí)降低藥物產(chǎn)生的副作用，具有廣闊的應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是基于現(xiàn)有技術(shù)現(xiàn)狀，為克服現(xiàn)有蛋白溶栓藥物及制劑的不足，提供一種蛋白溶栓藥物仿生納米遞藥系統(tǒng)，該遞藥系統(tǒng)其生物相容性好，可以使藥物靶向遞送至血栓部位，提高溶栓效果，降低副作用。

具體的，本發(fā)明提供的蛋白溶栓藥物仿生納米遞藥系統(tǒng)由表面的生物膜和載蛋白溶栓藥物的骨架內(nèi)核組成，粒徑為50-1000nm，優(yōu)選100-200nm。

本發(fā)明涉及的生物膜為天然細(xì)胞膜或人工生物膜或天然細(xì)胞膜與人工生物膜組成的混合膜。天然細(xì)胞膜為紅細(xì)胞膜、血小板膜、巨噬細(xì)胞膜或白細(xì)胞膜；人工生物膜為脂質(zhì)體膜；天然細(xì)胞膜與人工生物膜組成的混合膜為雜合膜。

本發(fā)明涉及的蛋白溶栓藥物為組織纖溶酶原激活劑、尿激酶等纖溶酶原激酶，和/或蚓激酶等纖維蛋白水解酶。

本發(fā)明涉及的載蛋白溶栓藥物的骨架內(nèi)核為載蛋白溶栓藥物的納米粒。其中，納米粒為有機(jī)高分子材料或單體或無機(jī)材料通過一定的物理和/或化學(xué)方法制備形成的納米顆粒。

本發(fā)明提供的蛋白溶栓藥物仿生納米遞藥系統(tǒng)，其表面的生物膜包含內(nèi)源性P-選擇素蛋白，和/或CD47、CD55、CD59等自我識別調(diào)節(jié)免疫蛋白。

本發(fā)明提供了蛋白溶栓藥物仿生納米遞藥系統(tǒng)的制備及其在治療動(dòng)脈血栓疾病中的應(yīng)用。

本發(fā)明進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)：

1.蛋白溶栓藥物仿生納米遞藥系統(tǒng)的制備與表征

通過復(fù)乳法制備載蛋白溶栓藥物納米粒的骨架內(nèi)核，再通過超聲將生物膜包覆于其表面，對其理化性質(zhì)進(jìn)行表征，并考察其血清穩(wěn)定性及釋藥特征。

2.蛋白溶栓藥物仿生納米遞藥系統(tǒng)的藥動(dòng)學(xué)考察