[發(fā)明專利]一種醫(yī)用生物可降解隔離膠的制備及應用

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• 申請日: 2019-11-19
• 公開（公告）號: CN110917123A
• 公開（公告）日: 2020-03-27
• 發(fā)明（設計）人: 胡勇;鄒瑩瑩;劉詩宜;張超
• 申請（專利權）人: 南京大學射陽高新技術研究院
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K47/08;A61K47/10;A61K47/12;A61K47/36;A61P43/00
• 代理公司: 南京瑞弘專利商標事務所(普通合伙) 32249
• 代理人: 陳建和

一種醫(yī)用生物可降解隔離膠制備，稱取脫乙酰度96±2％的殼聚糖5份，溶解于50份異丙醇中，攪拌30min，使其充分溶脹后，加入純堿15份，45℃堿化3h，期間分次加入6份氯乙酸，轉為60℃水浴，倒入燒杯中，冷卻，用乙酸調節(jié)ph至7.0，真空抽濾，用70％的酒精洗滌，抽濾，取出產物溶于少量水中，加入丙酮沉淀，抽濾，用無數(shù)乙醇洗滌多次，60℃真空干燥24h得白色羧甲基殼聚糖；并制備成PEG基水凝膠、殼聚糖基水凝膠等隔離膠。本發(fā)明制成的隔離膠主要應用于臨床醫(yī)學領域，在腫瘤的放射性治療中，用于將正常器官與需要接受放射治療的器官分隔開來。可以隨著時間被人體完全吸收，無生物毒性。

技術領域

本發(fā)明涉及一種生物可降解隔離膠的制備及應用，屬于藥物技術發(fā)明領域。

背景技術

在腫瘤的治療過程中，放射治療是一種常見的標準治療模式，也是轉移性腫瘤的局部治療策略之一。放療可造成照射野內腫瘤細胞DNA的不可逆損傷，實現(xiàn)腫瘤的局部控制。放療誘導腫瘤細胞以細胞凋亡、壞死和自噬等方式死亡。然而，接受放射治療的患者有很大的可能罹患局部破壞性疾病，因為在放療的過程中，腫瘤部位的臨近器官也會受到輻射的影響，致使鄰近的正常器官受到不同程度的損傷。例如：在胰腺癌的放療過程中，由于胰腺癌本身的生物學行為對放療不敏感，達到根治腫瘤的劑量要求>45Gy，然而胃腸器官卻相對敏感，特別是與胰頭部位緊密相近的十二指腸前段，胃、十二指腸等部位接受>40Gy的照射劑量就會出現(xiàn)不同程度的胃腸道反應。由于既往胰腺癌放療應用局限,由其引起的胃、十二指腸黏膜放射性損傷的研究較少。同時缺乏客觀的觀察指標，對于胰腺癌放療后出現(xiàn)的放射性胃、十二指腸黏膜病變普遍關注不足,常誤認為胰腺癌相關癥狀，直至出現(xiàn)出血、梗阻、穿孔等嚴重的胃腸道癥狀才就診并行胃鏡檢查。

基于對胰腺癌放射治療的劑量要求，同時考慮胃腸的敏感性，我們試想將水凝膠注射進胰頭和十二指腸之間，作為一種隔離膠，增加胰腺和胃腸之間的距離，從而減少治療過程中直腸受到的輻射劑量。這樣既可以有效的保證胰腺癌治療的劑量要求，又可以減少對胃腸道損傷。在前列腺癌等腫瘤疾病的放療過程中，也可以通過隔離膠的注射，使受損器官與正常器官之間產生一定的空間，為腫瘤的放療提供空間。

殼聚糖作為一種常見的水凝膠原料，具有良好的生物相容性，生物黏附性和多種生物活性，對人體無毒且無免疫原性，可被體內多種酶生物降解，降解產物無毒且能被生物體完全吸收，是隔離膠的理想載體。但殼聚糖只溶于酸性水溶液，限制了其應用范圍。羧甲基殼聚糖(CMCS)是殼聚糖羧甲基化后的產物,它既保留了殼聚糖的優(yōu)點,又極大地改善了殼聚糖的水溶性，由于殼聚糖分子中引入羧甲基破壞了其晶體的規(guī)整性，使得結晶度大大降低，加之親水基團的引入，所以羧甲基殼聚糖的水溶性相較殼聚糖有明顯提高，且水溶性隨羧甲基的取代度提高而增加，可在較寬pH范圍內溶解；羧甲基殼聚糖具有良好的抗菌活性，對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、枯草桿菌等常見的菌群均有抑制作用；羧甲基殼聚糖分子結構中含有大量氨基和羥基，另外還引入了羧甲基，能夠與水結合形成氫鍵，故羧甲基殼聚糖表現(xiàn)出較好的吸濕性和保濕性。羧甲基殼聚糖還可與其他材料復合形成注射性水凝膠，羧甲基殼聚糖水凝膠在醫(yī)藥及藥用材料等領域有多種應用。本發(fā)明對殼聚糖改性得羧甲基殼聚糖,然后用戊二醛交聯(lián)制備羧甲基殼聚糖水凝膠(CMCS-GA)，用于臨床用隔離膠。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的是，鑒于腫瘤的放射性治療過程中不同器官對輻射計量的敏感度不同，提出以羧甲基殼聚糖水凝膠為例的水凝膠在腫瘤的放療過程中作為隔離膠的應用。在放療前，通過在組織器官之間注射隔離膠，增加腫瘤的放療空間，既可以有效保證靶區(qū)的輻射劑量，又可以減少對其他器官的損傷。同時，羧甲基殼聚糖水凝膠有良好的生物相容性，能在短時間內被人體分解，排出體外，無生物毒性。

本發(fā)明的目的通過以下技術方案得以實現(xiàn)：、一種醫(yī)用生物可降解隔離膠的制備方法，制備原料包括但不限于：殼聚糖、異丙醇、氯乙酸、丙酮、乙酸、戊二醛等；

其中，殼聚糖的脫乙酰度為96±2％；

所述的隔離膠制備步驟如下(成分按重量份數(shù))：