[發明專利](1R)-2-[[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇鹽酸鹽的合成方法

有效

• 申請號: 201911128423.0
• 申請日: 2019-11-18
• 公開（公告）號: CN110872234B
• 公開（公告）日: 2022-03-04
• 發明（設計）人: 高元;崔槐杰;宗楊磊
• 申請（專利權）人: 蘇州永健生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07C213/04
• 分類號: C07C213/04;C07C215/30
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種(1R)?2?[[[2?(4?硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇鹽酸鹽的合成方法，包括以下加工步驟：S1、室溫條件下，將將1R?2氯?1?苯乙醇、對硝基苯乙胺加入到甲醇中混合；S2、將混合液升溫至60~65℃后，攪拌回流1~48h，降溫；S3、在反應液中加入溶劑冷卻，過濾得到(1R)?2?[[[2?(4?硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇鹽酸鹽，所述步驟S1中1R?2氯?1?苯乙醇和對硝基苯乙胺的摩爾比1:1～20，所述步驟S1中對硝基苯乙胺的甲醇溶液的溶度為25%～28%，其用量是1R?2氯?1?苯乙醇質量的1～1.5倍。本發明反應較為溫和且操作簡單，不僅沒有使用具有刺激性的有機溶劑，也沒有使用具有危險性的硼烷二甲硫醚，不僅反應過程綠色環保，實現了清潔生產，而且降低了成本，具有較好市場競爭力。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，尤其涉及一種(1R)-2-[[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇鹽酸鹽的合成方法。

背景技術

米拉貝隆，是用于治療成年人膀胱過度活動癥。臨床試驗數據表明，米拉貝隆與臨床現有治療成年人膀胱過度活動癥比較，具有起效快，耐受性好，對患者沒有性功能障礙，不良反應小等特點。其化學名稱為2-氨基-N-[4-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]氨基]乙基]苯基]-4-噻唑乙酰胺，化學式為：

而(1R)-2-[[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇鹽酸鹽是合成米拉貝隆一種重要的中間體。現有技術中有關(1R)-2-[[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇鹽酸鹽合成的文獻有專利申請（公開號：EP1440969, 2004, A1），該專利申請涉及(1R)-2-[[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇鹽酸鹽的制備方法，該制備方法步驟如下： a）有機溶劑中，將D-扁桃酸和對硝基苯乙胺鹽酸鹽在25-45℃的條件下縮合，得到（R）2-羥基-N-[2-（4-硝基-苯基）-乙基]-2-苯基-乙酰胺；b）在有機溶劑中，將（R）2-羥基-N-[2-（4-硝基-苯基）-乙基]-2-苯基-乙酰胺和溶劑混合后，用硼烷二甲硫醚還原，得到(R)-2-[[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇； c）所述的有機溶劑為四氫呋喃，氯仿、二 氯乙烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、中的一種或多種。其化學反應式為：

該方法制備得到的(1R)-2-[[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇鹽酸鹽收率較低，在反應步驟中，采用硼烷二甲硫醚，其中硼烷二甲硫醚對人體健康產生危害，而且加工的成本會很高。

發明內容

本發明目的在于提供一種(1R)-2-[[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇鹽酸鹽的合成方法，該(1R)-2-[[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇鹽酸鹽的合成方法反應步驟少，最終產品收率高且綠色環保。

為達到上述目的，本發明采用的技術方案是：一種(1R)-2-[[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇鹽酸鹽的合成方法，包括以下加工步驟：

S1、室溫條件下，將1R-2氯-1-苯乙醇、對硝基苯乙胺加入到甲醇中混合；

S2、將混合液升溫至60~65℃后，攪拌回流1~48h，降溫；

S3、在反應液中加入溶劑冷卻，過濾得到(1R)-2-[[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇鹽酸鹽。

上述技術方案中進一步改進的技術方案如下：

1. 上述方案中，所述步驟S1中1R-2氯-1-苯乙醇和對硝基苯乙胺的摩爾比1:1～20。

2. 上述方案中，所述步驟S1中對硝基苯乙胺的甲醇溶液的溶度為25%～28%，其用量是1R-2氯-1-苯乙醇質量的1～1.5倍。