[發明專利]（R）-5-甲基吡咯烷酮-2-酮的合成方法

有效

• 申請號: 201911128320.4
• 申請日: 2019-11-18
• 公開（公告）號: CN110845385B
• 公開（公告）日: 2022-03-04
• 發明（設計）人: 高元;崔槐杰;宗楊磊
• 申請（專利權）人: 蘇州永健生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D207/267
• 分類號: C07D207/267
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種（R）?5?甲基吡咯烷酮?2?酮的合成方法，包括以下加工步驟：S1、將乙酰丙酸甲酯、硼烷二甲硫醚和催化劑加入溶劑中，反應1~5小時得到（R）?4?羥基戊酸甲酯；S2、將S1中得到的（R）?4?羥基戊酸甲酯加入反應器，通入氨源和雷尼鎳，加壓催化得到（R）?4?氨基戊酸甲酯；S3、將（R）?4?氨基戊酸甲酯加入溶劑中，并加入堿性催化劑，升溫至30~80℃，反應0.5~5小時，得到目標產物（R）?5?甲基吡咯烷酮?2?酮，所述步驟S1中溶劑為二氯甲烷、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氯甲烷、四氫呋喃的一種或多種。本發明原料易得、原料價格低、原子利用率高、純度好易純化，化學合成手性中心無需拆分，收率高。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，尤其涉及一種（R）-5-甲基吡咯烷酮-2-酮的合成方法。

背景技術

（R）-5-甲基吡咯烷酮-2-酮，化學式為：

（R）-5-甲基吡咯烷酮-2-酮是心衰藥沙庫巴曲（sacubitril）的中間體。

沙庫巴曲（sacubitril）,原研公司是Novartis，上市時間：FDA 2015/7/7，EMA2015/11/19，適應癥：sacubitril與纈沙坦聯合用于心臟衰竭的治療。心力衰竭（heartfailure）簡稱心衰，是指由于心臟的收縮功能和（或）舒張功能發生障礙，不能將靜脈回心血量充分排出心臟，導致靜脈系統血液淤積，動脈系統血液灌注不足，從而引起心臟循環障礙癥候群，此種障礙癥候群集中表現為肺淤血、腔靜脈淤血。心力衰竭并不是一個獨立的疾病，而是心臟疾病發展的終末階段。其中絕大多數的心力衰竭都是以左心衰竭開始的，即首先表現為肺循環淤血。

目前我國大概有1500萬左右的心衰患者。2016年較大規模的地區性慢性心衰患病率調查顯示，我國慢性心衰患病率已達到1.61%。住院病死率占心血管疾病住院死亡的40%，高于總體的心血管病死率，約50%的心衰患者在診斷之后的5年內死亡。我國35歲到70歲的成人，心衰發病率大概是0.9%。八十歲老年人心衰的發病率是12%，住院的病死率大概在1%。

文獻公開的合成方法：（Advanced Synthesis and Catalysis, 2018, vol. 360,# 4, p. 686 – 695 ） Mourelle-Insua, ángela; Zampieri, Luiz Arthur; Lavandera,Iván; Gotor-Fernández, Vicente，由乙酰丙酸甲酯經過多種生物酶催化得到產品，收率和手性純度較高。但是目前生物酶技術在國內尚未普及開來，生物酶對于不同的底物還需要進行針對性的修飾，普適性不強，開發難度較高，需要大量的時間和資金去完成酶修飾工作。并且生物酶的活性需要特定外在條件去維持，否則就會失活造成損失。目前（R）-5-甲基吡咯烷酮-2-酮合成方法存在原子利用率低、生產成本高、原料價格昂貴等問題。因此，如何開發一種生產成本低、原子利用率高的（R）-5-甲基吡咯烷酮-2-酮合成方法成為本領域技術人員的研究方向。

發明內容

本發明目的在于提供一種（R）-5-甲基吡咯烷酮-2-酮的合成方法，該（R）-5-甲基吡咯烷酮-2-酮的合成方法大大提髙了對環境的友好度,降低了生產成本，并避開了生產中使用過氧化物的風險適合工業化生產。

為達到上述目的，本發明采用的技術方案是：一種（R）-5-甲基吡咯烷酮-2-酮的合成方法，包括以下加工步驟：

S1、將乙酰丙酸甲酯、硼烷二甲硫醚和催化劑加入溶劑中，反應1~5小時得到（R）-4-羥基戊酸甲酯；

S2、將S1中得到的（R）-4-羥基戊酸甲酯加入反應器，通入氨源和雷尼鎳，加壓催化得到（R）-4-氨基戊酸甲酯，雷尼鎳用量為（R）-4-羥基戊酸甲酯質量的10%；