[發明專利]一種基于雙層異相結構的心血管支架涂層及其制備方法

有效

• 申請號: 201911115280.X
• 申請日: 2019-11-14
• 公開（公告）號: CN110917410B
• 公開（公告）日: 2020-11-24
• 發明（設計）人: 計劍;任科峰;汪璟
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61L31/16
• 分類號: A61L31/16;A61L31/08;A61L31/10
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 陳格

本發明公開了一種基于雙層異相結構的心血管支架涂層的制備方法，包括：1)在心血管支架上構建含抗增生藥物的藥物涂層；2)將雙鍵封端的聚合物與水溶性聚合物混合溶于溶劑后噴涂于藥物涂層上，再利用水浸沒溶蝕得到多孔涂層；3)將含光引發劑的巰基化生物大分子溶液覆蓋于多孔涂層表面，紫外光照射得到肝素化修飾的多孔涂層，最后負載生物因子得到心血管支架涂層。本發明還公開了上述方法制得的心血管支架涂層。上述方法簡單高效，大大簡化了制備步驟，制得的涂層能使生物因子能高度活性負載，從而實現了生長因子與藥物的復合，不僅能抑制內膜增生，還促進了內皮層的快速修復，達到更好的血管組織重構性能。

技術領域

本發明涉及生物醫用材料領域，具體涉及一種基于雙層異相結構的心血管支架涂層及其制備方法。

背景技術

心血管疾病(Cardiovascular diseases,CVD)是目前威脅人類生命的第一殺手。根據國家心血管病中心的調查研究顯示，當前中國CVD患病人數高達2.9億，其中死亡率較高的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)患者人數約1100萬，已成為重大的公共衛生問題。

隨著現代醫學技術的發展，具有抑制新生內膜增生功能的藥物洗脫支架(Drug-eluting stent,DES)植入術已成為治療心血管疾病的金標準。然而，隨著DES的廣泛使用，晚期支架血栓(Late stent thrombosis,LST)等不良事件不斷被報道，這引起了研究人員與患者對DES晚期風險的擔憂。臨床研究顯示，發生晚期血栓的病人中，超過50％的病人出現支架異位(Malapposition)和未完成覆蓋(Uncoverage)的情況，DES所引起的血管術后損傷部位延遲愈合與LST有著直接的相關性。研究人員推測，目前所使用的抗增生藥物不僅抑制了平滑肌細胞的增長，同樣也抑制了內皮細胞的增長，進而延緩了內皮層的重構，進而影響包括抗凝血在內的內皮層功能。因此，對現有的支架藥物涂層進行設計，在滿足抑制內膜增生的同時不影響、乃至促進內皮層的修復與功能重構，對于重構正常的血管組織具有十分重要的意義。

近年來，在研究領域，研究者們從仿生的角度出發將具有生物活性的大分子吸附或固定于涂層表面，進而實現了促進內皮層快速重構的功能。如通過在惰性涂層上共價固定包含特異性親和能力序列REDV的活性多肽，血管內皮細胞在其表面的粘附增殖能力要遠大于平滑肌細胞，從而實現內皮層的快速重構。而通過層層自組裝的方式在材料表面固定抗體anti-34、血管內皮細胞生長因子VEGF等能顯著改善材料與內皮細胞的親和性，調節內皮細胞的生長，從而同樣達到在植入物表面快速重構內皮層、減小再狹窄和血栓的不良事件發生概率。

盡管生物活性分子在研究領域被廣泛開發和利用，展現出非同凡響的前景，然而，真正應用于臨床治療的生物活性功能涂層設計卻鮮有報道。其中以OrbusNeich公司開發的Genous支架為代表的抗體修飾涂層是目前僅有的生物活性涂層支架。但是在實際的臨床對比研究中，抗體anti-CD34修飾的Genous支架相對于傳統藥物洗脫支架并沒有展現出復合預期優越效果?？赡艿脑蛴泻芏?，一方面，支架在制備過程不可或缺的滅菌和儲存的過程將會對生物活性分子造成不可逆的破壞，使得生物活性分子部分或者全部失效，從而大大減弱生物活性分子的作用；另一方面，支架在植入初期造成的血管損失將會啟動人體的自我修復機制，因此，早期的抗增生藥物使用是不可或缺的。

綜上所述，傳統的藥物洗脫支架涂層延緩甚至阻礙了血管的內皮層重構，進而增加了晚期血栓的風險；具有內皮細胞特異性的生物活性分子能實現加速內皮層修復的目的，然而如何應對支架制備過程中的滅菌和儲存對于生物活性分子的破壞仍然充滿挑戰。更為重要的是，由于支架植入過程不可避免地引起血管的損失，從而激發血管的自我修復機制，因此抗增生藥物在支架涂層中的使用不可避免。

因此，設計一種支架涂層以實現抗增生藥物與生物活性功能分子的組合，一方面能滿足抗增生藥物的緩釋，另一方面還能保持生物活性分子的生物活性，對于進一步提高支架療效、減少并發癥并改善患者的生存質量意義重大。

發明內容