[發明專利]一種制備他達拉非重要雜質的原料化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201911109244.2
• 申請日: 2019-11-13
• 公開（公告）號: CN110862395B
• 公開（公告）日: 2020-09-29
• 發明（設計）人: 楊麗芳;劉舞揚;袁紅波;王雪姣;金秉德
• 申請（專利權）人: 株洲千金藥業股份有限公司;湖南千金湘江藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 孫鳳俠

本發明公開了一種制備他達拉非重要雜質的原料化合物的制備方法。所述原料化合物的結構如式Ⅰ所示，制備過程包括：S1.以D?谷氨酸二甲酯鹽酸鹽和胡椒醛為原料，在酸性條件下，pH為1～5，加熱反應，生成式Ⅱ所示曼尼希堿；S2.式Ⅱ所示曼尼希堿與肌氨酸經酰胺、胺解反應生成式Ⅲ化合物；S3.式Ⅲ化合物在催化劑和氧化劑存在的酸性條件下，加熱回流反應，即可生成式Ⅰ所述原料化合物。本發明所述制備方法不僅步驟較少，僅需要三步反應即可制備得到目標產物；且每一步反應的產率較高，均高于68％以上，相較于現有的制備方法，具有快速、簡便和高產率的優點，便于實際在工廠中大規?；弋a率生產。

技術領域

本發明涉及他達拉非重要雜質相關化合物合成技術領域，更具體地，涉及一種制備他達拉非重要雜質的原料化合物的制備方法。

背景技術

他達拉非(Tadalafil)，是一種環磷酸鳥苷特異性磷酸二酯酶V(PDE5)選擇性可逆抑制劑，其由ICOS和禮來公司共同研發，2003年經FDA批準在美國上市，做為治療男性勃起功能障礙(ED)的藥物。他達拉非起效迅速，藥效持續時間長，是目前四種抗ED藥物中唯一不受高脂飲食和酒精攝入影響的藥物。除ED適應癥外，他達拉非還先后獲批用于肺動脈高壓(PAH)和良性前列腺增生(BPH)。2013年他達拉非全球銷售額達到21.6億美元，是典型的重磅炸彈級藥物。其于2005年5月批準在我國上市。

歐洲藥典EP8.0收錄了他達拉非的A、B、C、D、E、F、G、H、I九種相關物質，并規定相應的質量標準，由于雜質的含量對藥品的安全性和有效性具有重要影響。藥監部門對其越來越重視。對藥品雜質細致充分的研究已成為目前藥品生產研發的必然要求，因此，有必要對雜質合成方法進行改進，快速高效地得到雜質對照品尤為重要。

專利CN107698606A公開了他達拉非雜質F的合成路線，其中化合物Ⅴ是一種重要中間體，既能用于合成雜質F，又能用于合成雜質G，對雜質的合成具有重要意義，其反應過程如下：

但是上述合成過程路線較長，收率較低，五步反應中有四步反應收率均低于56％。上述化合物Ⅴ是制備雜質F和G的重要原料，為更好的制備雜質F和G，有必要對上述化合物Ⅴ的制備進行優化和改善。

發明內容

本發明的目的在于針對他達那非相關雜質F和G的制備原料的制備方法較為復雜、且產率低下的缺點和不足，提供一種新的制備方法。所述制備方法不僅步驟較少，且每一步反應的產率較高，相較于現有的制備方法，具有快速、簡便和高產率的優點。

本發明的上述目的是通過以下方案予以實現的：

一種制備他達拉非重要雜質的原料化合物的制備方法，所述原料化合物的結構如式Ⅰ所示；制備過程包括：

S1.以D-谷氨酸二甲酯鹽酸鹽和胡椒醛為原料，在酸性條件下，pH為1～5，加熱反應，生成式Ⅱ所示曼尼希堿；

S2.式Ⅱ所示曼尼希堿與肌氨酸經酰胺、胺解反應生成式Ⅲ化合物；

S3.式Ⅲ化合物在催化劑和氧化劑存在的酸性條件下，加熱回流反應，即可生成式Ⅰ所述原料化合物；

上述反應的機理為：由D-谷氨酸二甲酯鹽酸鹽提供氨基和含α-H的酯基，在酸性條件下與胡椒醛中的醛基反應生成曼尼希堿(化合物Ⅱ)；再與肌氨酸經酰胺和胺解反應生成化合物Ⅲ，化合物Ⅲ在催化劑和氧化劑的氧化下，高溫脫羧，生成的羥基自由基氧化生成酮，即可得到化合物Ⅰ。

其中，步驟S1的曼尼希堿生成反應中，在酸性條件下，D-谷氨酸二甲酯鹽酸鹽與胡椒醛形成亞胺化合物，進而形成亞胺正離子，亞胺正離子進攻D-谷氨酸二甲酯鹽酸鹽酯基的α-H，形成曼尼希堿，酸性太強，容易產生烯的副產物，酸性太弱，不利于產生亞胺正離子，從而影響曼尼希堿的形成。