[發明專利]一種米諾膦酸中二聚體的分離測定方法

有效

• 申請號: 201911108843.2
• 申請日: 2019-11-13
• 公開（公告）號: CN110967420B
• 公開（公告）日: 2022-04-01
• 發明（設計）人: 張旭;張書彬;張同波
• 申請（專利權）人: 北京海美桐醫藥科技有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02;G01N30/86;G01N30/36
• 代理公司: 北京知呱呱知識產權代理有限公司 11577
• 代理人: 朱芳

本發明實施例公開了一種米諾膦酸中二聚體的分離測定方法，屬于藥物分析技術領域。所述方法包括以下步驟：1)向米諾膦酸樣品中加入體積比為70～98：2～30的緩沖鹽溶液與有機相的混合物，得到濃度為0.05～1.0mg/ml的米諾膦酸樣品溶液，其中，所述緩沖鹽溶液中含有濃度為0.1～50mmol/L的陰離子對試劑；2)以所述體積比70～98：2～30的緩沖鹽溶液與有機相的混合物為流動相，將所述米諾膦酸樣品溶液注入高效液相色譜儀中進行檢測。該分離測定方法可以有效抑制二聚體的降解，實現定性以及定量的測定米諾膦酸中所含的二聚體，從而有效的控制米諾膦酸的質量，更有效的對米諾膦酸產品實現質量監控。

技術領域

本發明實施例涉及藥物分析技術領域，具體涉及一種米諾膦酸中二聚體的分離測定方法。

背景技術

米諾膦酸是一種膦酸鹽類骨質疏松癥治療藥物，屬于第三代雙膦酸鹽類藥物，其作用機制是通過抑制破骨細胞內的焦磷酸法尼酯合成酶，抑制破骨細胞的骨吸收功能，進而使骨代謝循環減退。2009年4月首次在日本批準上市，用于預防和治療骨質疏松癥。

米諾膦酸化學名為[1-羥基-2-(咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)亞乙基]-1,1-雙膦酸一水合物，分子式C₉H₁₂N₂O₇P₂·H₂O。結構式為：

在米諾膦酸合成過程中，容易產生二聚體，結構式分別為式(Ⅰ)和式(Ⅱ)。

二聚體作為米諾膦酸的雜質降低了米諾膦酸產品的純度，甚至可能會影響米諾膦酸的安全性和有效性，因而對二聚體含量的控制具有重要的意義。現有技術中，膦酸鹽類藥物的分析方法主要有紫外-可見分光光度法、高效液相色譜(HPLC)法、酶分析法、毛細管電泳法等。由于二聚體在水溶液中易發生水解反應而降解生成米諾膦酸，導致檢測結果不能真實反映米諾膦酸樣品的質量。

發明內容

為此，本發明實施例提供一種米諾膦酸中二聚體的分離測定方法，該分離測定方法可以有效抑制二聚體的降解，實現定性以及定量的測定米諾膦酸中所含的二聚體，從而有效的控制米諾膦酸的質量，更有效的對米諾膦酸產品實現質量監控。

為了實現上述目的，本發明實施例提供如下技術方案：

一種米諾膦酸中二聚體的分離測定方法，所述方法包括以下步驟：

1)向米諾膦酸樣品中加入體積比為70～98：2～30的緩沖鹽溶液與有機相的混合物，得到濃度為0.05～1.0mg/ml的米諾膦酸樣品溶液，其中，所述緩沖鹽溶液中含有濃度為0.1～50mmol/L的陰離子對試劑；

2)以所述體積比70～98：2～30的緩沖鹽溶液與有機相的混合物為流動相，將所述米諾膦酸樣品溶液注入高效液相色譜儀中進行檢測。

進一步地，所述陰離子對試劑包括四丁基溴化銨、四丁基氫氧化銨或四丁基氯化銨，作為優選，所述陰離子對試劑為四丁基溴化銨。

進一步地，所述緩沖鹽包括十水焦磷酸鈉或焦磷酸二氫二鈉，作為優選，所述緩沖鹽為十水焦磷酸鈉；所述緩沖鹽的濃度為1～100mmol/L，作為優選，濃度為20～50mmol/L；用磷酸調節使緩沖溶液的pH值為7.0～10.0，作為優選，pH值為7.0-9.0。

進一步地，所述有機相包括甲醇、乙腈、丙醇、異丙醇、四氫呋喃中的任意一種或多種的混合。作為優選，所述有機相包括甲醇和乙腈。更優選地，所述有機相為甲醇。