[發(fā)明專利]一種乏氧響應(yīng)性殼聚糖藥物載體及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201911103912.0
• 申請日: 2019-11-13
• 公開（公告）號: CN110755628B
• 公開（公告）日: 2023-06-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 郭東波;石松慶;緱澤明;凌世長;黃林旋;張洋;何佳鵬;游柏浩
• 申請（專利權(quán)）人: 華南協(xié)同創(chuàng)新研究院
• 主分類號: A61K47/36
• 分類號: A61K47/36;A61K47/54;A61K45/00;A61L27/20;A61L27/52;A61L27/54;A61L27/58;A61P31/04;A61P35/00;C08B37/08
• 代理公司: 廣州市華學(xué)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44245
• 代理人: 雷月華

1.一種乏氧響應(yīng)性殼聚糖藥物載體，其特征在于，結(jié)構(gòu)式如式Ⅱ所示：

其中，a為1～100，b為0～100，c為0～100，d為1～100，n為1～20；

2.權(quán)利要求1所述一種乏氧響應(yīng)性殼聚糖藥物載體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)將端基為硝基咪唑的烷基酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺溶解在溶劑中，在0～60℃下反應(yīng)0.5～4h，然后加入氨基殼聚糖酸溶液，控制體系pH為2～7，繼續(xù)反應(yīng)0.5～48h，結(jié)束反應(yīng)，調(diào)節(jié)pH至7～10，沉淀，透析，得到乏氧響應(yīng)性殼聚糖A；

(2)將乏氧響應(yīng)性殼聚糖A溶于酸溶液中，然后加入氰基硼氫化鈉的乙醇水溶液和RCHO，或加入RCOOH，或加入RC＝CH，在0～80℃下攪拌反應(yīng)1～48h，結(jié)束反應(yīng)，調(diào)節(jié)體系的pH值為2～10，離心，透析，得到乏氧響應(yīng)性殼聚糖B；

所述乏氧響應(yīng)性殼聚糖A和乏氧響應(yīng)性殼聚糖B均為乏氧響應(yīng)性殼聚糖藥物載體。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述一種乏氧響應(yīng)性殼聚糖藥物載體的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述端基為硝基咪唑的烷基酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺的摩爾比為1：(0.8～1.5)：(0.8～1.5)；所述氨基殼聚糖酸溶液中的氨基殼聚糖中的氨基和端基為硝基咪唑的烷基酸的摩爾比為(0.01～1000)：1；

步驟(2)所述乏氧響應(yīng)性殼聚糖A和RCHO或RCOOH或RC＝CH的摩爾比為(0.01～1000)：1；所述RCHO和氰基硼氫化鈉的乙醇水溶液中氰基硼氫化鈉的摩爾比為(0.01～1000)：1。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述一種乏氧響應(yīng)性殼聚糖藥物載體的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述端基為硝基咪唑的烷基酸的碳原子數(shù)為3～103；步驟(2)所述RCHO和RCOOH和RC＝CH中的R為碳原子數(shù)為1～25的烷烴鏈或H，所述烷烴鏈帶有苯基、對苯基和甲基中的至少一種基團。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述一種乏氧響應(yīng)性殼聚糖藥物載體的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述端基為硝基咪唑的烷基酸中烷基的碳原子數(shù)為4～23；所述端基為硝基咪唑的烷基酸為硝基咪唑丙酸、6-(2-硝基咪唑)己酸、7-(2-硝基咪唑)庚酸、8-(2-硝基咪唑)辛酸和12-(2-硝基咪唑)十二酸中的至少一種；

步驟(1)所述端基為硝基咪唑的烷基酸在溶劑中的濃度為0.5～5mg/ml；所述氨基殼聚糖酸溶液的質(zhì)量濃度為0.1～5％；步驟(2)所述乏氧響應(yīng)性殼聚糖A在酸溶液中的質(zhì)量濃度為0.1～5％。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述一種乏氧響應(yīng)性殼聚糖藥物載體的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述溶劑為二甲基甲酰胺與水按照體積比(0.1～10)：1混合得到；步驟(1)所述氨基殼聚糖酸溶液中的酸溶液為醋酸溶液、鹽酸溶液、硝酸溶液和硫酸溶液中的至少一種，其中酸溶液的質(zhì)量濃度為0.1～1％；步驟(1)所述反應(yīng)的攪拌轉(zhuǎn)速均為100～1000rpm；

步驟(2)所述酸溶液為質(zhì)量濃度為0.1～1％的醋酸溶液、鹽酸溶液、硝酸溶液和硫酸溶液中的至少一種；步驟(2)所述RCHO為對十八烷氧基苯甲醛；步驟(2)所述反應(yīng)的攪拌轉(zhuǎn)速為150～1000rpm；步驟(2)所述氰基硼氫化鈉的乙醇水溶液中乙醇與水的質(zhì)量比為(0.1～100)：100。

7.權(quán)利要求1所述一種乏氧響應(yīng)性殼聚糖藥物載體在載藥和藥物制備領(lǐng)域中的應(yīng)用。

8.一種水凝膠狀乏氧響應(yīng)性殼聚糖載體藥物，其特征在于，由以下方法制得：

將1～10mg藥物分散在1～10mL濃度為1～10mg/mL的權(quán)利要求1所述乏氧響應(yīng)性殼聚糖藥物載體溶液中，攪拌或超聲分散1～24小時，得到水凝膠狀乏氧響應(yīng)性殼聚糖載體藥物。

9.一種乏氧響應(yīng)殼聚糖藥物支架，其特征在于，由以下方法制得：

將權(quán)利要求8所述水凝膠狀乏氧響應(yīng)性殼聚糖載體藥物在-40～0℃下冷凍干燥1～48小時，得到乏氧響應(yīng)殼聚糖藥物支架。