[發(fā)明專利]用于治療MRSA的藥物組合物及其應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201911100733.1
• 申請日: 2019-11-12
• 公開（公告）號: CN110801455B
• 公開（公告）日: 2020-06-02
• 發(fā)明（設計）人: 劉燕;谷雨;馬曉松;馬薇;張翠英
• 申請（專利權(quán)）人: 河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院
• 主分類號: A61K31/675
• 分類號: A61K31/675;A61K31/4439;A61P31/04
• 代理公司: 北京中和立達知識產(chǎn)權(quán)代理事務所(普通合伙) 11756
• 代理人: 祝妍

本發(fā)明公開了一種用于治療MRSA的藥物組合物，所述藥物組合物由a)(6?氟?4?(6?羥基?3?氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚?3?基)?2?((2?甲基嘧啶?5?基)氧基)?9H?嘧啶并[4,5?b]吲哚?8?基)(甲基)氨基甲酸(膦羧基氧基)甲酯，b)3?氯?5?({1?[(4?甲基?5?氧代?4,5?二氫?1H?1,2,4?三唑?3?基)甲基]?2?氧代?4?(三氟甲基)?1,2?二氫吡啶?3?基}氧基)芐腈，和c)藥學上可接受的賦形劑組成，并且其中組分a)和b)之間的質(zhì)量比為3?7:1?5。該藥物組合物在治療MRSA引起的疾病中是特別有效的。

技術領域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種用于治療MRSA的藥物組合物及其應用。

背景技術

MRSA(即Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus的英文首字母縮略詞)在中文中稱為抗甲氧西林金黃色葡萄球菌，又名耐甲氧苯青霉素金黃色葡萄球菌、耐青霉素金黃色葡萄球菌、抗甲氧苯青霉素金黃色葡萄球菌等等，是一種社區(qū)和醫(yī)院感染的主要且常見的病原菌，于1961年在臨床上首次被分離出來并在20世紀60年代引起了遍布世界各地醫(yī)院的MRSA菌株感染。

MRSA能夠產(chǎn)生多種毒素，具有極強的致病力，被稱為“超級細菌”。MRSA能夠引起血液、皮膚、軟組織及全身各臟器感染。MRSA的特征在于其廣譜的耐藥性。顧名思義，MRSA除對甲氧西林耐藥以外，還對其它所有與甲氧西林具有相似結(jié)構(gòu)的β-內(nèi)酰胺類和頭孢菌類抗生素均產(chǎn)生耐藥性。更有甚者，MRSA還可以通過多種不同的作用機制，例如產(chǎn)生修飾酶、改變抗生素的作用靶位、降低膜通透性等，從而對與甲氧西林屬于不同結(jié)構(gòu)類別的其它臨床常用抗菌藥如氟喹喏酮類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類等產(chǎn)生不同程度的耐藥性，這導致該菌株所致感染治療困難，病死率高。

長期以來，萬古霉素是治療MRSA感染的僅有的選擇。然而，隨著時間的推移，自1996年日本首次報道了萬古霉素不敏感株Mu3以來，全球報道耐藥MRSA株的案例不斷增多。因此，在本領域持續(xù)中存在對開發(fā)有效治療MRSA感染的新藥物的未滿足的需求。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種用于治療MRSA的藥物組合物及其應用。

本發(fā)明的發(fā)明人通過實驗意外地發(fā)現(xiàn)，如以下結(jié)構(gòu)式所述的(6-氟-4-(6-羥基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸(膦羧基氧基)甲酯(以下簡稱化合物A)具有優(yōu)異的抑制MRSA生長的作用

進一步地，當化合物A與如以下結(jié)構(gòu)式所述的3-氯-5-({1-[(4-甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基}氧基)芐腈(以下簡稱化合物B)

組合使用時，可以預料不到地顯著提高化合物A的抑制MRSA生長的作用。因而，化合物A和化合物B兩者可以聯(lián)合使用，從而有效用于預防或治療MRSA引起的疾病。

為此，本發(fā)明提供一種用于治療MRSA的藥物組合物，所述藥物組合物由a)(6-氟-4-(6-羥基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸(膦羧基氧基)甲酯，b)3-氯-5-({1-[(4-甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基}氧基)芐腈，和c)藥學上可接受的賦形劑組成，并且其中組分a)和b)之間的質(zhì)量比為5:1-5。

在本發(fā)明的一個實施方案中，所述藥物組合物中的組分a)和b)之間的質(zhì)量比為5:2-4。