[發(fā)明專利]具有金雀花堿-黃酮類骨架的化合物及其合成方法與應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201911076190.4
• 申請(qǐng)日: 2019-11-06
• 公開（公告）號(hào): CN110804056B
• 公開（公告）日: 2020-11-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李行諾;劉人豪;顏繼忠
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江工業(yè)大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D471/18
• 分類號(hào): C07D471/18;A61P35/00
• 代理公司: 杭州天正專利事務(wù)所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;朱思蘭

1.具有金雀花堿-黃酮類骨架的化合物，結(jié)構(gòu)式如式(IV)所示：

式(IV)中，

R₁為H、Br、Cl或NO₂；

R₂為H、Br或Cl；

R₃為H或羥基。

2.如權(quán)利要求1所述式(IV)所示具有金雀花堿-黃酮類骨架的化合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下步驟：

(1)將金雀花堿(I)溶解于H₂SO₄水溶液中，室溫下，經(jīng)鹵素或硝基取代反應(yīng)，得到金雀花堿衍生物(II)；

(2)將金雀花堿類化合物、黃酮類化合物(III)、甲醛、4-二甲氨基吡啶在溶劑二惡烷中混合，回流反應(yīng)2～4h，之后反應(yīng)液經(jīng)后處理，得到目標(biāo)產(chǎn)物(IV)；

所述金雀花堿類化合物為金雀花堿(I)或金雀花堿衍生物(II)；

所述金雀花堿類化合物、黃酮類化合物(III)、甲醛、4-二甲氨基吡啶的物質(zhì)的量之比為1～1.2：1：1～1.2：0.02～0.03；

式(II)或(III)中，

R₁、R₂、R₃的定義與式(IV)中相同。

3.如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟(1)中，所述H₂SO₄水溶液的濃度為50～98wt％，所述H₂SO₄水溶液的體積用量以金雀花堿(I)的質(zhì)量計(jì)為5～10mL/g。

4.如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟(1)中：

在鹵素取代反應(yīng)中，反應(yīng)試劑為鹵化物和H₂O₂；所述金雀花堿(I)與鹵化物、H₂O₂的物質(zhì)的量之比為1：2：3；所述鹵化物為氯化鉀或溴化鉀，所述H₂O₂以36wt％水溶液的形式投料；

在硝基取代反應(yīng)中，反應(yīng)試劑為硝酸鈉；所述金雀花堿(I)與硝酸鈉的物質(zhì)的量之比為1：2。

5.如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟(1)中，TLC監(jiān)測(cè)至鹵素或硝基取代反應(yīng)完成后，反應(yīng)后處理的方法為：反應(yīng)液用無水Na₂CO₃中和，再用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，經(jīng)柱層析分離，得到金雀花堿衍生物(II)。

6.如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，所述甲醛以37～40wt％水溶液的形式進(jìn)行投料。

7.如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，所述溶劑二惡烷的體積用量以黃酮類化合物(III)的質(zhì)量計(jì)為50～70mL/g。

8.如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，所述后處理的方法為：反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液用二氯甲烷萃取，萃取液經(jīng)無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑后進(jìn)行柱層析分離，得到目標(biāo)產(chǎn)物(IV)。

9.如權(quán)利要求1所述式(IV)所示具有金雀花堿-黃酮類骨架的化合物在制備抗腫瘤的藥物中的應(yīng)用。

10.如權(quán)利要求1所述式(IV)所示具有金雀花堿-黃酮類骨架的化合物在制備用于治療人類三陰性乳腺癌的藥物中的應(yīng)用。