[發明專利]咪唑并喹唑啉類衍生物及其鹽制備PIM1酶抑制劑的應用、PIM1酶抑制劑及其應用

有效

• 申請號: 201911070051.0
• 申請日: 2019-11-05
• 公開（公告）號: CN111053778B
• 公開（公告）日: 2021-07-23
• 發明（設計）人: 姚若斯;高劍
• 申請（專利權）人: 徐州醫科大學
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 北京高沃律師事務所 11569
• 代理人: 王術娜

本發明屬于藥物化學和藥物治療學技術領域，尤其涉及咪唑并喹唑啉類衍生物及其鹽制備PIM1酶抑制劑的應用、PIM1酶抑制劑及其應用。本發明提供的咪唑并喹唑啉類衍生物對PIM1酶具有明顯的抑制活性，該咪唑并喹唑啉類衍生物可以應用于制備PIM1酶抑制劑，進而可以用于多發性骨髓瘤細胞增殖抑制劑和抗多發性骨髓瘤藥物的制備中。

技術領域

本發明涉及藥物化學和藥物治療學技術領域，尤其涉及咪唑并喹唑啉類衍生物及其鹽制備PIM1酶抑制劑的應用、PIM1酶抑制劑及其應用。

背景技術

多發性骨髓瘤(Multiple Myeloma)是一類漿細胞克隆性疾病，多發于中老年人，可導致高鈣血癥、貧血、腎功能損傷、骨破壞等癥狀，至今仍難以治愈。據相關統計，骨髓瘤約占所有癌癥的1％，占血液系統惡性腫瘤的10％。盡管目前針對骨髓瘤的治療已有一些成就，通過合理的綜合性治療，骨髓瘤的治療現狀及愈后得到極大的改觀。但是在完全治療骨髓瘤方面仍面臨很多障礙。例如，骨髓瘤患者往往會對常規的化療(如：硼替佐米、來那度胺等)產生耐受性，進展成難治/復發性骨髓瘤。難治/復發性骨髓瘤對化療敏感性極差，且容易復發，是骨髓瘤臨床治療難題。因此，探討研發新的有效治療藥物已成為當下亟待解決的問題。

人們對莫洛尼鼠白血病病毒(PIM)激酶的前整合位點的興趣越來越高，因為它是一個有前途的腫瘤作用靶點。PIM家族包括三種絲氨酸/蘇氨酸激酶(PIM1，PIM2和PIM3)。在許多腫瘤中都可以觀察到PIM1的異常表達。事實上，PIM1在細胞信號的存活、增殖、分化和凋亡中發揮中央調控作用。PIM-1激酶促進多發性骨髓瘤、急性髓系白血病、前列腺癌、胃癌和肝癌的發生。因此，PIM1激酶是一個重要的靶點，尋找新的PIM1激酶抑制劑將為多發性骨髓瘤的藥物防治提供潛在藥物。

發明內容

本發明的目的在于提供一種咪唑并喹唑啉類衍生物及其鹽制備PIM1酶抑制劑的應用、PIM1酶抑制劑及其應用，所述咪唑并喹唑啉類衍生物及其鹽對PIM1酶具有明顯的抑制作用。

為了實現上述發明目的，本發明提供以下技術方案：

本發明提供了一種咪唑并喹唑啉類衍生物及其鹽在制備PIM1酶抑制劑中的應用，所述咪唑并喹唑啉類衍生物具有式I所示結構：

其中，R₁為芳香基團；R₂為C_1～2烷基或氫原子；R₃為芳香基團或多取代的芳香基團。

優選的，所述R₁中的芳香基團包括芐基和吲哚基。

優選的，所述R₃中的芳香基團或多取代的芳香基團包括對甲基芐基、芐基、1’,2’-二甲氧基-4-苯乙基、對乙氧基苯基、對乙基苯基、1’,3’-二甲氧基-4-苯基或3’-吡啶甲基。

優選的，所述咪唑并喹唑啉類衍生物及其鹽中的鹽是所述咪唑并喹唑啉類衍生物的可藥用鹽。

優選的，所述咪唑并喹唑啉類衍生物包括以下結構式：

本發明提供了一種PIM1酶抑制劑，所述PIM1酶抑制劑包括上述技術方案所述咪唑并喹唑啉類衍生物。

優選的，所述PIM1酶抑制劑還包括藥學上可接受的輔料。

本發明提供了上述技術方案所述PIM1酶抑制劑在制備抗多發性骨髓瘤藥物中的應用。

本發明提供了咪唑并喹唑啉類衍生物及其鹽制備PIM1酶抑制劑的應用、PIM1酶抑制劑及其應用。根據實施例可知，本發明提供的咪唑并喹唑啉類衍生物對PIM1酶具有明顯的抑制活性，該咪唑并喹唑啉類衍生物可以應用于制備PIM1酶抑制劑，進而可以用于多發性骨髓瘤細胞增殖抑制劑和抗多發性骨髓瘤藥物的制備中。

附圖說明