[發明專利]對氟苯基取代含吡唑結構的螺[吲唑-吡唑啉]衍生物及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 201911068627.X
• 申請日: 2019-11-05
• 公開（公告）號: CN110759921A
• 公開（公告）日: 2020-02-07
• 發明（設計）人: 鄧莉平;羅蒙強;杜奎;李琰;任小榮;席眉揚;吳春雷;沈潤溥
• 申請（專利權）人: 紹興文理學院
• 主分類號: C07D487/10
• 分類號: C07D487/10;A61P35/00
• 代理公司: 33220 紹興市越興專利事務所(普通合伙)
• 代理人: 蔣衛東

1.一種對氟苯基取代含吡唑結構的螺[吲唑-吡唑啉]衍生物，其特征在于，所述對氟苯基取代含吡唑結構的螺[吲唑-吡唑啉]衍生物化學結構式如下：

其中：Ar＝4-FC₆H₄-。

2.一種如權利要求1所述的對氟苯基取代含吡唑結構的螺[吲唑-吡唑啉]衍生物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)1-苯基-3-甲基-5-(1,2,4-三唑基)-4-吡唑甲醛的合成：將21mmol的1,2,4-三氮唑溶解于50mL的乙醇溶劑中，再將25mmol氫氧化鉀加入，常溫25℃下超聲半小時，減壓旋蒸乙醇后加入40mL DMSO，將15mmol 5-氯-1-苯基-3-甲基-4-甲酰基吡唑分批加入，50℃超聲2h,TLC檢測待原料反應完后，將混合物倒入200mL冰水中，析出淡黃色固體，抽濾；固體物質烘干后，乙醇-水重結晶得化合物1-苯基-3-甲基-5-(1,2,4-三唑基)-4-吡唑甲醛；

(2)1-苯基-3-甲基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-4-吡唑甲醛腙的合成：取22mmol的苯肼加入盛有10mL四氫呋喃的燒瓶中，沸水浴回流攪拌至溶解，然后緩慢滴加入20mL溶有20mmol1-苯基-3-甲基-5-(1,2,4-三唑基)-4-吡唑甲醛的無水乙醇溶液，繼續沸水浴回流攪拌1h，滴加10滴濃鹽酸，直至淡黃色沉淀出現；連續沸水浴回流攪拌5h，停止水浴，加人20mL蒸餾水攪拌，淡黃色沉淀顏色變深，抽濾得黃紅色針狀產物；用無水乙醚沖洗多次，真空干燥得產物1-苯基-3-甲基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-4-吡唑甲醛腙；

(3)1-苯基-3-甲基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-α-氯-4-吡唑甲醛腙的合成：50ml 1,2-二氯乙烷和30ml異丙醇中加入1-苯基-3-甲基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-4-吡唑甲醛腙，磁力攪拌使其完全溶解，然后冰鹽浴至-12℃，分三次加入次氯酸叔丁酯，劇烈攪拌2h，在此期間，注意控制溫度在-5℃以下，得到淡蘭色透明液體；將產物轉入圓底燒瓶，減壓50℃溫度下蒸干溶劑，得到淡黃色油狀物；再加入少量石油醚，加熱混溶，有大量黃色固體析出，減壓抽濾，得到1-苯基-3-甲基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-α-氯-4-吡唑甲醛腙；

(4)5-(4-氟亞芐基)-1-苯基-6,7-二氫-1H-吲唑-4(5H)-酮的合成：將10mmol1-苯基-6,7-二氫-1H-吲唑-4(5H)-酮與10mmol4-氟苯甲醛溶于10mL乙醇中，加入2ml40％NaOH水溶液，80℃攪拌3小時，然后用布氏漏斗過濾分離，濾餅水洗后用乙醇重結晶純化，過濾烘干得到產物5-(4-氟亞芐基)-1-苯基-6,7-二氫-1H-吲唑-4(5H)-酮；

(5)在20mL乙醇中加入5-(4-氟亞芐基)-1-苯基-6,7-二氫-1H-吲唑-4(5H)-酮和1-苯基-3-甲基-5-(1，2，4-三氮唑-1-基)-α-氯-4-吡唑甲醛腙，用恒壓滴液漏斗滴加吡啶0.5mL和乙醇10mL的混合液至上述溶液中，滴畢后繼續常溫攪拌2小時，TLC跟蹤反應，待反應完全后過濾，濾液減壓濃縮，硅膠柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯和石油醚,得到最終產物。

3.如權利要求2所述的對氟苯基取代含吡唑結構的螺[吲唑-吡唑啉]衍生物的制備方法，其特征在于：所述步驟(3)中1-苯基-3-甲基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-4-吡唑甲醛腙與次氯酸叔丁酯物質的量之比為5:8。

4.如權利要求2所述的對氟苯基取代含吡唑結構的螺[吲唑-吡唑啉]衍生物的制備方法，其特征在于：所述步驟(4)中1-苯基-3-甲基-5-(1,2，4-三氮唑-1-基)-α-氯-4-吡唑甲醛肟與5-(4-氟亞芐基)-1-苯基-6,7-二氫-1H-吲唑-4(5H)-酮物質的量之比為3:2。

5.如權利要求2所述的對氟苯基取代含吡唑結構的螺[吲唑-吡唑啉]衍生物的制備方法，其特征在于：所述步驟(5)中洗脫劑中V_{(乙酸乙酯)}:V_(石油醚)＝1:8。

6.一種權利要求1所述的對氟苯基取代含吡唑結構的螺[吲唑-吡唑啉]衍生物在抗腫瘤藥物方面的應用。