[發明專利]一種替格瑞洛衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201911066896.2
• 申請日: 2019-11-04
• 公開（公告）號: CN110724147B
• 公開（公告）日: 2020-07-28
• 發明（設計）人: 顏劍波;成碟;謝太陽
• 申請（專利權）人: 浙江樂普藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61P7/02;A61P9/10;A61K31/519
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 鄭海峰

本發明公開了一種替格瑞洛衍生物及其制備方法和應用。本發明利用拼合原理成功將抗血栓明星藥物氯吡格雷結構中的藥效團?噻吩環引入，得到式I所示的新結構。本發明的活性成分，大大增強了分子的抗血小板聚集活性，還有可能減少現有藥物替格瑞洛的毒副作用，可以用于抗血栓方面的藥物。本發明的替格瑞洛衍生物此類化合物對于治療人類因血栓而引起的疾病是有效的，有望開發出新一代的強效抗血栓藥物。

技術領域

本發明涉及一種替格瑞洛衍生物及其制備方法和應用，屬于藥物及中間體合成技術領域。

背景技術

替格瑞洛(Ticagrelor)，商品名為倍林達，是由英國阿斯利康公司研制開發的一種新的治療急性冠脈綜合征的藥物，于2011年7月被美國FDA批準上市，上市后被眾多國際治療指南推薦用于ACS患者的治療，包括歐洲心臟病學會ESC指南、美國心臟病學會ACC指南和美心臟協會AHA指南等，2012年11月替格瑞洛又獲得了國家食品藥品監督管理局SFDA頒發的進口藥品許可證，獲準在中國正式上市。其中，替格瑞洛的結構式如下所示：

上述替格瑞洛化合物的化學名稱為(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]-三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙氧基)環戊烷-1,2-二醇，分子式為；C₂₃H₂₈F₂N₆O₄S，分子量為522.57。

但是，目前報道替格瑞洛可引起呼吸困難、緩慢性心律失常、治療期內肌酐和尿酸升高的程度稍高于氯吡格雷等不良反應，不利于臨床安全用藥。

發明內容

本發明針對以上現有技術中存在的缺陷，提供一種替格瑞洛衍生物及其制備方法，解決的問題是如何提供一種新的化合物使具有更強的藥理活性和更低的副作用。

本發明的目的之一是通過以下技術方案得以實現的，一種替格瑞洛衍生物，其特征在于，該化合物的結構式如下式I所示：

其中，所述R₁和R₂各自獨立的選自氫或甲基；所述R₃和R₄各自獨立的選自氫或羥基。

本發明的設計思路是新藥設計中的經典原理-拼合原理，拼合原理(combinationprinciples)主要是指將兩種具有生物活性的化合物通過共價鍵連接起來，進入體內分解成兩個有效成分，以期減小兩種藥物的毒副作用,求得二者作用的聯合效應。我們知道氯吡格雷和替格瑞洛作用靶點完全相同，而氯吡格雷結構中起到核心藥理作用的就是噻吩環，噻吩環在體內代謝成硫醇代謝物從而發揮藥理作用。

本發明通過使分子結構中引入取代或非取代的噻吩基團，希望能夠與替格瑞洛結構式中原有的藥效基團形成協同作用，從而達到有助于提高抗血小板聚集的效果，且最好能夠降低副作用。

在上述一種替格瑞洛衍生物中，作為優選，所述式I化合物包括如下化合物：

具有更好的藥效活性，使在抗血小板聚集方面具有明顯的提高，且穩定性高，有利于提高用藥的安全性。

本發明的目的之二是通過以下技術方案得以實現的，一種替格瑞洛衍生物的制備方法，其特征在于，該化合物的結構式如下式I所示：

其中，R₁和R₂各自獨立的選自氫或甲基；所述R₃和R₄各自獨立的選自氫或羥基；

上述化合物的制備方法包括以下步驟：