[發明專利]京尼平苷在制備抗肺纖維化藥物中的應用

在審

• 申請號: 201911065621.7
• 申請日: 2019-11-04
• 公開（公告）號: CN110664829A
• 公開（公告）日: 2020-01-10
• 發明（設計）人: 張旋;鄒澄;王應霞;成夢群;尹健彬;皮娜
• 申請（專利權）人: 昆明醫科大學
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61P11/00
• 代理公司: 53210 昆明合盛知識產權代理事務所(普通合伙)
• 代理人: 龍燕

本發明公開京尼平苷在制備抗肺纖維化藥物中的應用，屬于生物醫藥技術領域。本發明經過研究發現京尼平苷能顯著改善肺纖維化的程度，延緩肺纖維化的發展進程，且副作用小、安全性好；發現京尼平苷抗肺纖維化的作用機制與抑制TGF?β1?Smad2/3信號通路和TGF?β1?p38MAPK信號通路有關，本發明為京尼平苷抗肺纖維化作用的進一步開發奠定了強有力的理論基礎和實驗依據。

技術領域

本發明涉及一種京尼平苷在制備抗肺纖維化藥物中的應用，屬于生物醫藥技術領域。

背景技術

肺纖維化(PF)是由多種原因引起的進行性間質性肺病，導致肺泡結構被破壞、肺順應性降低，使氣體交換中斷，最終導致呼吸衰竭和死亡。值得注意的是，PF在全球的發病率似乎隨時間的推移而增加，保守估計每年每10萬人中就有3-9人患病，且診斷后的中位生存期僅為2-4年。肺纖維化患者臨床表現主要為干咳，勞力性呼吸困難和患者生活質量的總體進行性惡化。在過去的十年間，對PF的發病機制和管理的認識已經發生改變，到目前已有兩種藥物(吡非尼酮和尼達尼布)上市并應用于臨床；然而，令人遺憾的是這兩種藥物的肝毒性和胃腸道不良反應嚴重，使其在臨床上的應用受到了限制；另外，雖然兩種藥物治療可減緩用力呼氣量下降的速度，但對于PF患者的生存質量并沒有改善。所以，肺纖維化的治療仍然是擺在人們面前的一道棘手難題。

京尼平苷(Gen)是一種主要存在于茜草科(Rubiaceae)植物梔子(Gardeniajasminoides Ellis)干燥成熟果實中的主要成分，是環烯醚萜苷類化合物，由于京尼平苷具有一些天然優勢，首先大量存在于梔子的干燥果實中，制備工藝簡潔，制備成本較低，其次，其化學結構穩定便于保存，研究報道，京尼平苷具有多種藥理活性，包括保肝和利膽、抗炎、抗氧化等。到目前為止，并沒有人報道京尼平苷抗肺纖維化治療方面的應用。

發明內容

本發明的目的在于提供京尼平苷在制備抗肺纖維化藥物中的應用。

本發明經過研究發現京尼平苷能夠明顯改善肺纖維化小鼠肺結構破壞和膠原纖維沉積，降低肺組織羥脯氨酸含量，下調纖維化相關蛋白TGF-β1、Smad2/3、CTGF和p38蛋白表達，抑制肺纖維化的進程，具有明顯的抗肺纖維化作用，因此將可將京尼平苷用于制備抗肺纖維化藥物。

本發明所述京尼平苷抗肺纖維化的作用機制與抑制TGF-β1-Smad2/3信號通路和TGF-β1-p38MAPK信號通路有關。

在實際使用過程中，可以將京尼平苷與其他人體可接受的輔料制備為注射劑、吸入劑、片劑、膠囊或丸劑，用于治療肺纖維化。

本發明在博來霉素誘導的肺纖維化小鼠模型上，研究了不同濃度的京尼平苷的作用，結果發現京尼平苷能夠明顯改善肺纖維化小鼠肺結構破壞和膠原纖維沉積，降低肺組織羥脯氨酸含量，具有明顯的抗肺纖維化作用。

本發明所述京尼平苷在抗肺纖維化治療過程中，小鼠給藥最佳劑量為100mg/kg，按照人與小鼠體表面積換算后，通常推薦人體給藥劑量用量為11mg/kg，每日給藥1次；如成人體重60kg，則推薦給藥劑量為660mg，每日1次。

本發明的有益效果：

(1)本發明在博來霉素誘導的肺纖維化小鼠模型上，首次評價了京尼平苷的抗肺纖維化作用，結果發現，京尼平苷能夠明顯改善肺纖維化小鼠肺結構破壞和膠原纖維沉積，降低肺組織羥脯氨酸含量，下調纖維化相關蛋白TGF-β1、Smad2/3、CTGF和p38蛋白表達，表明京尼平苷能夠抑制肺纖維化的進程，具有明顯的抗肺纖維化作用。

(2)本發明所述京尼平苷與已上市藥物吡非尼酮和尼達尼布比較，可以克服這兩種藥物的肝毒性，可用于肝功能障礙的肺纖維化患者，因此，將京尼平苷用于抗肺纖維化治療有很好的前景。

附圖說明

圖1為本發明的實驗方案原理圖。