[發明專利]一種用于治療銀屑病的化合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201911064900.1
• 申請日: 2019-11-05
• 公開（公告）號: CN110840878B
• 公開（公告）日: 2020-06-26
• 發明（設計）人: 徐紅納;程艷;由麗梅;吳宜艷;喬清波;孫延斌;王尊博;才玉婷;王春輝
• 申請（專利權）人: 牡丹江醫學院
• 主分類號: A61K31/351
• 分類號: A61K31/351;A61P17/06;C07D309/38;B01J23/04
• 代理公司: 北京辰權知識產權代理有限公司 11619
• 代理人: 孫瑞峰

本發明提供了一種α?吡喃酮類衍生物—6?(3?羥基戊?1?烯基)?2H?吡喃?2?酮在治療銀屑病方面的應用以及包含所述化合物的藥物組合物。本發明進一步提供了6?(3?羥基戊?1?烯基)?2H?吡喃?2?酮的化學制備方法，其操作簡單、產品收率高、成本低，并且可實現大規模生產，克服了現有生物制備方法步驟繁瑣、產品收率較低、難以大量制備的問題。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體涉及一種用于治療銀屑病的化合物，本發明還涉及所述化合物的制備方法。

背景技術

銀屑病(psoriasis)是一種免疫介導的慢性炎癥性皮膚病，其病理特征包括表皮角質形成細胞異常增殖，真皮淋巴細胞浸潤和血管增生性改變，患處多伴有紅斑、鱗屑及瘙癢等癥狀。銀屑病的嚴重程度從輕微的局部性斑塊到完整的身體覆蓋范圍不等。該疾病的常見形式包括例如斑塊狀銀屑病、滴狀銀屑病、反向銀屑病、膿皰性銀屑病和紅皮病性銀屑病。銀屑病的病因尚不清楚，但據信是遺傳性的，它可能由于多種因素而加劇，例如壓力、全身性皮質類固醇激素戒斷、過量飲酒和吸煙等。

銀屑病很難治療，目前雖然存在一些療法，但都存在一定的弊端。例如，采用蒽三酚(地蒽酚)、托皮考特、氟西諾肽、維生素D類似物(例如卡泊三醇)、類維生素A等的局部治療，通常會刺激正常皮膚，因此不能長期使用，而且在停用后還可能導致的病情反復。銀屑病還可以通過全身性治療來治療，通過注射或口服給藥諸如甲氨蝶呤、環孢素和類維生素A的藥物。然而，已知這些藥物具有毒副作用，因此不能太頻繁地使用。同時，接受全身治療的患者還需要定期進行血液和肝功能檢查，而大多數此類治療都必須避免懷孕。停止全身治療后，大多數人會出現銀屑病復發。

此外，還有光療法，例如每天、短暫的非燒灼性日光或紫外線B(UVB)(315-280nm)照射，有助于清除或改善某些(但不是全部)患者的銀屑病。光化學療法，即補骨脂素和紫外線A光療(PUVA)的組合療法也已經用于治療銀屑病。但是，PUVA與惡心、頭痛、疲勞、燒灼、瘙癢有關。長期PUVA治療還可能導致鱗狀細胞癌有關。另外還可采用生物制劑如抗IL-12和IL-23藥物優特克單抗、以及抗IL-17的單克隆抗體藥物蘇金單抗，但也存在過于昂貴的問題。

因此，亟需開發更加有效、低毒、廉價的抗銀屑病藥物來滿足市場需求，為銀屑病的治療提供新策略。

α-吡喃酮類衍生物是一類重要的有機雜環化合物，在天然產物中廣泛存在，很多都顯示了良好的生理活性，如抗HIV、抗細菌、抗真菌、抗白血病、抗腫瘤等，在醫藥、農藥中有極為廣泛的應用。CN104211670B報道了一種烯基吡喃酮類化合物，其化學名稱為6-(3-羥基戊-1-烯基)-2H-吡喃-2-酮：

該化合物從棘孢木霉(Trichoderma asperellum)的發酵菌絲體中分離得到，具有抗腫瘤活性，特別是具有對于人淋巴癌細胞RAJI的抑制活性。在研究過程中，本申請人意外發現了該化合物在治療銀屑病方面的極好效果，進而提出了本發明。此外，鑒于CN104211670B的生物制備方法步驟繁瑣，特別是多次色譜柱分離導致產品的收率較低，難以實現大規模生產，本發明還提供了該化合物的化學制備方法。

發明內容

本發明的目的在于提供一種α-吡喃酮類化合物在治療銀屑病方面的應用，此外，本發明的目的還在于提供所述化合物的新的制備方法。

根據本發明的一個方面，所述α-吡喃酮類化合物為6-(3-羥基戊-1-烯基)-2H-吡喃-2-酮，其結構如下：

本發明又一目的在于提供所述6-(3-羥基戊-1-烯基)-2H-吡喃-2-酮的化學制備方法，其包括如下步驟：

其中，步驟1在固體堿催化劑的存在下進行；步驟2在鋅粉的存在下進行。