[發明專利]一種替莫瑞林的制備方法

在審

• 申請號: 201911063506.6
• 申請日: 2019-10-31
• 公開（公告）號: CN110818790A
• 公開（公告）日: 2020-02-21
• 發明（設計）人: 曾德志;董華建;文永均
• 申請（專利權）人: 成都圣諾生物制藥有限公司
• 主分類號: C07K14/60
• 分類號: C07K14/60;C07K1/06;C07K1/04;C07K1/20
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種替莫瑞林的制備方法，方法中采用了特殊的保護氨基酸片段：(E)?3?Hexenoicacid?Tyr(tBu)?Ala?Asp(OtBu)?Ala?Ile?Phe?Thr(tBu)?Asn(Trt)?Ser(tBu)?Tyr(tBu)?Arg(Pbf)?Lys(Boc)?Val?Leu?OH，縮短了制備工藝周期，提高了規模化制備中產品的純度和收率。

技術領域

本發明屬于多肽藥物制備方法技術領域，特別涉及替莫瑞林的制備方法。

背景技術

替莫瑞林是替莫瑞林是用于伴有脂肪代謝障礙的人類免疫缺陷病毒(HIV)感染患者中腹部脂肪過多的治療新藥替莫瑞林是GRF合成類似物。與內源性GRF作用相似，其在體外通過結合并激活GRF受體發揮作用。GRF是下丘腦調節多肽，可刺激腦垂體生長激素細胞合成和釋放內源性生長激素(GH)。GH通過與靶細胞包括軟骨細胞、成骨細胞、心肌細胞、肝細胞和脂肪細胞的特定受體相互作用而發揮藥理作用。

健康成年人皮下注射替莫瑞林2mg后，絕對生物利用度小于4％。無脂肪代謝障礙的健康人和HIV感染患者皮下注射單劑量2mg后，藥時曲線下面積(AUC)分別為(634.6±72.4)和(852.8±91.9)pg.h.mL^-1，血藥峰濃度(C_max)分別為(2874.6±43.9)和(2822.3±48.9)pg.mL^-1，達峰時均為1.5h，表觀分布容積分別為(9.4±3.1)和(10.5±6.1)L.kg^-1，連續應用14d后的平均消除半衰期(t_1/2)分別為26和38min。

替莫瑞林具有以下的結構：

(E)-3-Hexenoic acid-Tyr-Ala-Asp-Ala⁵-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser¹⁰-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu¹⁵-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala²⁰-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln²⁵-Asp-Ile-Met-Ser-Arg³⁰-Gln-Gln-Gly-Glu-Ser³⁵-Asn-Gln-Glu-Arg-Gly⁴⁰-Ala-Arg-Ala-Arg-Leu⁴⁵-NH2

替莫瑞林的制備方法已有報道，本發明提供一種高效的替莫瑞林制備方法，提高了高產品的純度和收率，以滿足醫藥用途。

發明內容

本發明提供了一種新的高效制備方法，采用了特殊的保護氨基酸，縮短了制備工藝周期，提高了了規模化制備方法中產品純度和收率。

本發明提供了一種替莫瑞林的制備方法，包括：采用氨基樹脂為起始樹脂，用固相多肽合成法制備，經過多肽固相合成法得到替莫瑞林樹脂，替莫瑞林樹脂再經酸解得到替莫瑞林粗品，最后替莫瑞林粗品純化得到替莫瑞林純品。

其中替莫瑞林多樹脂的合成過程中除了使用其他常規的保護氨基酸，同時使用了以下特殊保護氨基酸片段：

(E)-3-Hexenoic acid-Tyr(tBu)-Ala-Asp(OtBu)-Ala-Ile-Phe-Thr(tBu)-Asn(Trt)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Arg(Pbf)-Lys(Boc)-Val-Leu-OH。

替莫瑞林肽樹脂：