[發明專利]生物堿essramycin及其衍生物在抗植物病毒中的應用

有效

• 申請號: 201911060478.2
• 申請日: 2019-11-01
• 公開（公告）號: CN110679602B
• 公開（公告）日: 2021-05-18
• 發明（設計）人: 盧愛黨;田兆永;李紅巖;王鐵男;汪清民
• 申請（專利權）人: 河北工業大學
• 主分類號: A01N43/90
• 分類號: A01N43/90;A01P1/00;C07D487/04
• 代理公司: 天津翰林知識產權代理事務所(普通合伙) 12210
• 代理人: 趙鳳英

本發明為生物堿essramycin及其衍生物在抗植物病毒中的應用，所述的生物堿essramycin的化學結構式如下所示，具體的說是生物堿essramycin及其衍生物用作抗植物病毒劑，所述用作抗植物病毒劑是用于煙草花葉病毒、辣椒病毒、水稻病毒、番茄病毒、甘薯病毒、馬鈴薯病毒、瓜類病毒及玉米矮花葉病毒。

技術領域

本發明涉及生物堿essramycin及其衍生物在抗植物病毒中的應用，屬于農業防護技術領域。

背景技術

海洋中海洋微生物資源非常豐富，海洋微生物因其高鹽、缺營養、高壓的獨特生存環境，能產生結構新穎、功能獨特的天然活性物質，過去的研究已經有力的證明了這一點，分離得到了很多活性代謝產物，其中許多海洋微生物代謝產物具有殺蟲、除草、抗病菌的作用(昆蟲知識，2004,5,409–413)。選擇海洋天然產物作為天然源農藥開發的對象，不僅發揮了天然源農藥資源豐富、環境相容性好、人畜安全的優勢，而且還結合了海洋天然產物結構更加新穎、藥理穩定、效用強等特點。

Essramycin(Ia-1，結構式一)是從自然界分離得到的首個三唑并嘧啶類化合物，由Shaaban研究組從海洋放線菌Streptomycessp.Merv8102的發酵物中提取得到(J.Antibiot.,2008,61(3),149–157)。抗菌活性測試表明：essramycin對大腸桿菌(ATCC10536)、綠膿桿菌(ATCC 10145)、枯草桿菌(ATCC 6051)、藤黃微球菌(ATCC 9341)、金黃色葡萄球菌(ATCC 6538)5種細菌具有一定的抑制活性，其最低抑菌濃度(MIC)為2–8μg/mL；但是對黃曲霉菌、里氏木霉菌和煙草赤星病菌3種真菌沒有抑制活性，表現出很好的選擇性。

2010年，英國諾丁漢大學Moody研究團隊(J.Nat.Prod.,2010,73,1938–1939)和澳大利亞昆士蘭大學Cooper研究團隊(J.Nat.Prod.,2010,73,1940–1942)幾乎同時報道了天然產物essramycin的合成方法。將氨基胍碳酸氫鹽與苯甲酰乙酸乙酯在丁醇溶液中回流即可實現1,2,4-三唑化合物的合成，但由于副產物的存在，1,2,4-三唑化合物的收率只有32％(Moody’s)和5％(Cooper’s)；1,2,4-三唑化合物與乙酰乙酸乙酯在乙酸溶液中加熱即可得到天然產物essramycin，收率分別為92％(Moody’s，125℃，17h)和18％(Cooper’s，114℃，6h)，總收率分別為29.4％(Moody’s)和0.9％(Cooper’s)。

美國圣母大學Mobashery研究團隊以5-氨基-1H-1,2,4,-三唑-3-2(H)-硫酮為原料進一步轉化制備了系列1,2,4-三唑[1,5-a]嘧啶衍生物，并發現這類化合物對屎腸球菌(Enterococcus faecium)有很好的抑制活性(J.Med.Chem.,2015,58,4194-4203)。2016年，他們報道了essramycin及其同分異構體的合成，并考察了它們的抗菌活性。雖然在天然產物提取過程中沒有發現其它同分異構體結構，但是通過控制不同的底物和反應條件可以實現它們的制備(J.Nat.Prod.,2016,79,1219–1222，結構式二)。活性測試結果表明：即使用藥量濃度高達128μg/mL時，四種同分異構體對屎腸球菌(Enterococcus faecium)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae)、鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii)、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)等也沒有抑制活性。