[發明專利]天冬氨酸在制備防治非酒精性脂肪肝的藥物中的應用

在審

• 申請號: 201911059160.2
• 申請日: 2019-11-01
• 公開（公告）號: CN111084769A
• 公開（公告）日: 2020-05-01
• 發明（設計）人: 虞朝輝;張潔;洪東升
• 申請（專利權）人: 浙江大學醫學院附屬第一醫院
• 主分類號: A61K31/198
• 分類號: A61K31/198;A61P1/16
• 代理公司: 浙江千克知識產權代理有限公司 33246
• 代理人: 冷紅梅

本發明涉及天冬氨酸在制備防治非酒精性脂肪肝的藥物中的應用。本發明首次探究了天冬氨酸參與NAFLD發生發展的重要生物學作用及其分子機制，揭示天冬氨酸代謝異常在NAFLD發展過程中的作用，為天冬氨酸干預治療提供重要的理論基礎；并通過體內外實驗，首次明確了天冬氨酸的藥性特征，建立評估其生物有效性和安全性的體系，為后續規范的藥物臨床前研究奠定基礎。

(一)技術領域

本發明涉及天冬氨酸在制備防治非酒精性脂肪肝的藥物中的應用。

(二)背景技術

非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是 指除酒精和其他明確肝損傷因素所致，以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變為主 要特征的臨床病理綜合征。近年有研究顯示，我國成人NAFLD患病率已 達到20％左右，且呈逐年遞增趨勢；在美國等發達國家，成人NAFLD患 病率則更高達30％以上。NAFLD不僅是終末期肝病的主要病因，也能促 進肥胖、冠心病、糖尿病等代謝性疾病的發生發展^[5]。雖然NAFLD現已 成為重點關注的肝臟疾病之一，其發病機制及診治過程仍存在較多難點。

目前生活方式改善仍是NAFLD的基本治療，以飲食干預和增加運動 為主，可降低血脂水平、改善胰島素抵抗，但對進展期NAFLD，如非酒 精性脂肪性肝炎(Nonalcoholicsteatohepatitis，NASH)及肝硬化，仍需 輔助藥物治療。NAFLD目前已開發或正在開發的藥物包括減輕脂質過氧 化的藥物、胰島素受體增敏劑、降血脂藥、肝細胞保護劑、血管緊張素受 體拮抗劑、抗細胞因子抑制劑、腸道微生物調整劑等，然而改善脂變損傷、 纖維化等方面療效有限。NAFLD的治療尚缺乏特效干預手段，因此，迫 切需要對疾病新機制的探索及新藥開發。

NAFLD的發病機制最為公認的仍是Day等人1998年提出的“二次打 擊”學說：胰島素抵抗引起的外周脂肪分解增加和高胰島素血癥，是導致 肝細胞脂肪變性的首要因素；脂肪變性的肝細胞對內、外源性損害因子的 敏感性增加，發生線粒體功能障礙，進一步導致炎癥、肝細胞壞死和纖維 化構成第二次打擊。其中，線粒體，作為細胞能量與代謝的關鍵細胞器， 在NAFLD發生發展中起關鍵作用。申請人前期研究發現(Gut,2018； 67(12):2169-2180；IF＝17.016)：線粒體代謝關鍵酶3-巰基丙酮酸轉硫酶 (3-mercaptopyruvatesulfurtransferase，MPST)在NAFLD中高表達，部 分抑制MPST可以顯著減輕NAFLD，揭示了NAFLD發生發展的新機制， 并為NAFLD藥物開發提供新靶點。

MPST是肝細胞內線粒體硫化氫(Hydrogen sulfide，H₂S)代謝途徑 關鍵酶，可參與包括抗氧化、H₂S生成調控及超氧化物合成，基因缺陷可 導致遺傳學巰基乳酸鹽二硫化半胱氨酸尿癥，也與心血管疾病、神經系統 疾病、腫瘤、糖尿病、細菌感等疾病發生有關^[15,16]。申請人前期研究發 現：在肝臟脂變模型中，MPST表達升高；MPST敲低后，胞內H₂S水平 增加，可保護肝臟脂變損傷；MPST通過CSE直接相互作用調控H₂S生 成；MPST直接與脂代謝相關基因固醇調節元件結合蛋白1c(Sterol Regulatory Element Binding Protein1c，SREBP1c)結合調節其活性，通過 下游脂代謝相關酶類(Fatty Acid Synthase，FAS)和(Acetyl-CoA Carboxylase，ACC)等參與肝臟脂變損傷。上述研究提示，抑制MPST 可保護NAFLD，因此，MPST抑制劑開發可作為NAFLD新藥研發方向。

(三)發明內容

本發明目的是提供天冬氨酸在制備防治非酒精性脂肪肝的藥物中的 應用。

本發明采用的技術方案是：

天冬氨酸在制備防治非酒精性脂肪肝的藥物中的應用。