[發明專利]以藍光激活的blebbistatin類似物殺滅耐藥細菌的應用及方法

有效

• 申請號: 201911057933.3
• 申請日: 2019-11-01
• 公開（公告）號: CN110812481B
• 公開（公告）日: 2021-11-23
• 發明（設計）人: 黃乃淇;謝永麗;周子原;袁靜;李明德;高磊;張明霞;劉映霞;劉磊
• 申請（專利權）人: 深圳市第三人民醫院
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61P31/04;A01N43/90;A01P1/00;A61L2/00
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 曹江;周增元

本發明涉及以藍光激活的blebbistatin類似物殺滅耐藥細菌的應用及方法，其中blebbistatin類似物包括(R)?blebbistatin；所述耐藥細菌包括金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、腸球菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌；所述藍光波長為420nm。本發明將沒有哺乳動物靶標、沒有生物活性的(R)?blebbistatin通過波長為420nm的藍光激活后用于殺滅耐藥細菌如金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、腸球菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌，具有顯著的殺菌效果。本發明還發現活體中采用(R)?blebbistatin分子進行60min處理是安全的；且隨著光照時間增加殺菌效率提高，不存在誘導耐藥風險的出現。本發明不受細菌耐藥性限制，為臨床多重耐藥性細菌的治療提供堅實有力的技術支撐。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，尤其涉及以藍光激活的blebbistatin類似物殺滅耐藥細菌的應用及方法。

背景技術

醫院獲得性感染(即院內感染)中常見的致病性細菌包括革蘭性陽性菌(如：金黃色葡萄球菌、腸球菌)和革蘭氏陰性菌(如：銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、大腸桿菌)。金黃色葡萄球菌是一種常見的食源性致病微生物，常寄生于皮膚、鼻腔、咽喉、腸胃、化膿性瘡口中，極易引起食物中毒。腸球菌廣泛存在于人的消化道內，是院內感染的重要病源菌，可引起尿路感染、皮膚軟組織感染、腹腔感染、腦膜炎等。然而由于腸球菌的固有耐藥性使得其感染的發生率和病死率增加，使得感染后治療困難。銅綠假單胞菌也稱為綠膿桿菌，廣泛分布于自然界、正常人皮膚、腸道、呼吸道，是臨床上常見的條件致病菌之一，10％的醫院感染病癥都是由銅綠假單胞菌所引起。然而銅綠假單胞菌對大部分抗生素有天然抗性，能迅速衍生耐藥性，除奎諾酮類抗生素外，其余抗生素都需要注射使用。鮑曼不動桿菌廣泛存在于自然環境以及人體皮膚、消化系統、泌尿系統等，主要感染人群為重癥加強護理病房(ICU)重癥病人和老年免疫低下者。鮑曼不動桿菌主要針對外傷感染，如呼吸機相關肺炎。鮑曼不動桿菌的耐藥表型突出，尤其對碳青霉烯類、奎諾酮類抗生素有較強的耐藥性。替加環素與多粘菌素類抗生素已成為臨床抗感染治療最后防線，但此兩類藥品也存在較強的副作用和藥動力不佳等問題。大腸桿菌亦稱大腸埃希菌，是一種常見的致病菌，由于廣譜性抗生素的持續過度使用，導致耐藥性大腸桿菌的廣泛傳播，大大增加臨床治療的負擔和費用，甚至出現無藥可用的情況。近幾年臨床上的抗菌藥物由于產生嚴重的耐藥性80％已遭到淘汰。

目前由于新型抗生素研發嚴重缺乏，亟需尋找替代性的殺菌方法彌補抗生素的不足。藍光依賴的光活療法是目前比較有吸引性和應用前景的療法，該方法由光化學反應直接調控，而其在無光條件下不會對細菌產生基因突變或耐藥性。藍光協同光敏劑隨著時間增加殺菌效率提高，不存在誘導耐藥風險的出現。

Aaron F.Straight等(Aaron F.Straight,Dissecting Temporal and SpatialControl of Cytokinesis with a Myosin II Inhibitor,Science,2003)公開了左旋的blebbistatin((S)-blebbistatin)和右旋的blebbistatin((R)-blebbistatin)的化學結構和生物學特征，但是右旋的blebbistatin在哺乳動物細胞中被證明是沒有生物靶標、且沒有生物活性的。到目前為止對(R)-blebbistatin的生物或醫療應用尚未有任何研究。

發明內容

本發明的目的在于提供以藍光激活的blebbistatin類似物殺滅耐藥細菌的應用及方法，在藍光下該方法具有極高效的殺菌作用，避免了殺菌中細菌產生突變或誘導耐藥性，以解決現有技術存在的問題。

以藍光激活的blebbistatin類似物殺滅耐藥細菌的應用。

優選的，blebbistatin類似物的結構式為：